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Liganden für NMDA- und delta-Rezeptoren

Gezielte Synthesen und Untersuchungen der Rezeptoraffinitäten neuer Liganden für NMDA- und δ-Rezeptoren gehören zum Forschungsgebiet von Prof. Dr. Bernhard Wünsch, Pharmazeutisches Institut der Universität Freiburg, der über dieses interessante Thema Mitte Mai in Greifswald berichtete.

Die NMDA-Rezeptoren, benannt nach dem selektiven Agonisten N-Methyl-D-Aspartat, gehören zu der Familie der ionotropen Glutamatrezeptoren und stellen einen molekularen Mechanismus für Lernen und Gedächtnis dar. Der NMDA-Rezeptor ist im geöffneten Zustand neben K+- und Na+- vor allem für Ca2+-Ionen durchgängig. Eine physiologische Ca2+-Ionen-Konzentration ist für die neuronale Entwicklung essenziell, ein Überschuss dagegen ruft u. a. Epilepsien und Zellzerstörung hervor. Die Stimulation der δ-Rezeptoren kann ebenfalls antipsychotische, neuroprotektive, antikonvulsive, antidepressive und immunsuppressive Wirkungen hervorrufen.

Man unterscheidet drei Subtypen der δ-Rezeptoren, von denen nur δ1 in seiner Struktur aufgeklärt ist. Der Arbeitskreis um Professor Wünsch synthetisiert u. a. ausgehend von Pentazocin (Fortral®) entsprechende NMDA- und δ-Inhibitoren, deren antikonvulsive und neuroprotektive Eigenschaften erforscht werden. Dabei wird die Suche nach den neuen Liganden auf drei Substanzklassen konzentriert:

  • Benzomorphanacetale,
  • Epoxybenzocyclooctenamine,
  • Spiroverbindungen.

    In der Gruppe der Benzomorphanacetale nutzt man Dexoxadrol und Etoxadrol als Leitsubstanzen – ursprüngliche Anästhetika, die sich wegen zu starker Nebenwirkungen auf dem Markt nicht etabliert haben. Durch gezielte Veränderung der Strukturen gewinnt man Verbindungen, die vielversprechende δ- und NMDA-Rezeptoraffinitäten aufweisen. Auch von Epoxybenzocyclooctenaminen und Spiroverbindungen sind ausgeprägte δ1-Rezeptoraffinitäten bekannt, die gute Ausgangspunkte für weitere Untersuchungen bieten. In seinem Vortrag hat Professor Wünsch gezeigt, wie man durch kreative und wohl überlegte Synthese eine Reihe neuer vielversprechender Liganden darstellen kann. M. Erhardt, A. Karwot

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