In der Diskussion: Lösen Kava-Kava-Präparate Leberschäden aus?

Neun der zehn bekannt gewordenen Fälle von Leberschädigungen betreffen den Aceton-Extrakt Laitan. Ein weiterer gut dokumentierter Fall wurde durch einen handelsüblichen ethanolischen 60-mg-Extrakt nach 5 Monaten bei täglicher Einnahme verursacht; der Hersteller konnte nicht ermittelt werden. Die eingesetzte Tagesdosis betrug in sieben Fällen 210 mg Kavalactone oder mehr. In der Schweiz sind Dosierungen von 140 bis 210 mg Kavalactonen pro Tag zugelassen, in Deutschland beträgt die aktuell zugelassene Tagesdosis 60 bis 120 mg. Dosierungen von 140, 70 und 60 mg pro Tag führten in drei Fällen zu schweren Symptomen. Die Symptome traten meist innerhalb von drei Wochen bis vier Monaten nach dem Behandlungsbeginn ein. Dennoch kann ein späteres Auftreten, zum Beispiel bis zwei Jahre nach Therapiebeginn, nicht ausgeschlossen werden. Zwei von vier Nebenwirkungsmeldungen aus der Schweiz, bei denen wahrscheinlich Kava-Kava-Präparate die Ursache für Leberschäden sind, stammen aus Universitätsabteilungen für Klinische Pharmakologie. Zwei Patienten erlitten zwei Monate nach Behandlungsbeginn mit Kava-Kava-Extrakten eine Gelbsucht; einer von ihnen, ein 50-jähriger Mann, musste sich sogar einer Lebertransplantation unterziehen. Die Ursache für die Leberschäden könnten zum einen dosisabhängige, toxische Phänomene und zum anderen dosisunabhängige immunallergische Mechanismen sein. Nach dem heutigen Wissensstand scheinen vor allem Aceton-Extrakte für die Leberschäden verantwortlich zu sein. In Deutschland werden nur Laitan und SX Kava der Firma Schwabe mit Aceton hergestellt. Die Firma redinomedica, die den ethanolischen Extrakt Kavasedon in Deutschland vertreibt, gibt zu bedenken, dass die volksmedizinischen Erfahrungen mit Kava-Kava-Zubereitungen sich ausschließlich auf hydrophile Lösungsmittel beziehen. Mit Aceton würden möglicherweise leberschädigende Substanzen aus der Droge extrahiert. Als weitere Möglichkeit könnten mit Ethanol leberschützende Substanzen in das entsprechende Arzneimittel gelangen, die eine leberschädigende Wirkung anderer Inhaltsstoffe verhindern. Was zutrifft, könne heute noch niemand sagen. "Über die Inhaltsstoffe von Kava-Kava ist noch zu wenig bekannt", bedauert Dr. Mathias Schmidt von redinomedica. Die gesamte Literatur beziehe sich nur auf Kavain und verwandte Substanzen, Nebensubstanzen seien nicht untersucht, und auch der eigentliche Hauptwirkstoff sei noch nicht identifiziert. Redinomedica beruft sich darauf, dass "zum gegenwärtigen Zeitpunkt kein einziger dokumentierter Fall einer hepatotropen unerwünschten Arzneimittelwirkung durch ethanolische Kava-Extrakte" existiere.

Antares: "Nur ein einziger Verdachtsfall"

Eine ähnliche Meinung vertritt auch die Firma Krewel-Meuselbach, der Hersteller von Antares 120 mg, einem ethanolischen Kava-Kava-Extrakt: "Bekannterweise entstehen nach den Prinzipien der Phytopharmakologie durch unterschiedliche Herstellungsverfahren (u.a. durch das eingesetzte Auszugsmittel) unterschiedliche Extrakte, deren Eigenschaften nicht miteinander vergleichbar sind. Hervorzuheben ist, dass acetonische Extrakte einen erheblich geringeren Anteil am Gesamtmarkt haben, jedoch fast alle - insbesondere alle schwerwiegenden - Fallmeldungen diese Extrakte betreffen." Seit der Einführung von Antares 120 mg in Deutschland im Jahre 1992 bis Ende 1999 wurden nach Angaben der Herstellerfirma etwa 80 Mio. Tagesdosen abgegeben. "Bis heute liegt uns ein einziger Verdachtsfall vor, bei dem die Patientin gleichzeitig eine Begleitmedikation erhielt: erhöhte Transaminasewerte, die sich nach Absetzen der Präparate zurückbildeten", sagte ein Vertreter der Firma. Bei Antares 120 mg sei daher "als eigenverantwortliche Maßnahme" der Hinweis "auf das Auftreten möglicher Leberschädigungen im Rahmen der Einnahme von Kava-Kava" in die Fach- und Gebrauchsinformation aufgenommen worden. Insgesamt wurden seit 1991 schätzungsweise 200 Mio. Tagesdosen ethanolischer Kava-Extrakte eingenommen, die 40 Mio. Tagesdosen acetonischer Extrakte gegenüberstehen.

Schwabe: "Kein prinzipieller Unterschied"

Die Firma Schwabe, der Hersteller des acetonischen Extraktes Laitan, bestreitet allerdings einen prinzipiellen Unterschied zwischen den Nebenwirkungen ethanolischer und acetonischer Extrakte: "Von den uns vorliegenden Fällen mit hepatotoxischen Reaktionen unter der in Deutschland zugelassenen Tagesdosierung wurde jeweils ein Patient mit einem acetonischen und ein Patient mit einem ethanolischen Extrakt behandelt", so die Firma, "zwischen acetonischen und ethanolischem Extrakt besteht nach unserer Einschätzung kein prinzipieller Unterschied in der Risikobewertung."

Kavain: ein Patient mit Leberschaden

Möglicherweise hat die Firma Schwabe gar nicht so unrecht, und die Art des Auszugsmittels spielt tatsächlich keine Rolle. Außer ethanolischen und acetonischen Spezialextrakten sind in Deutschland zwei Präparate der Klinge Pharma auf dem Markt, die synthetisches Kavain in Reinform enthalten: Kavaform N mit 50 mg und Neuronika mit 200 mg Kavain. Von Kavaform N wurden seit der Einführung im März 1966 bis zum Mai 2000 70,34 Mio. Kapseln verkauft, im gesamten Zeitraum wurde kein Fall einer Nebenwirkung gemeldet. Kavaform N ist in der Schweiz unter der Bezeichnung Kawaform seit 1997 auf dem Markt. Hier wurden bis Mai 2000 3,85 Mio. Kapseln bzw. Tagesdosen verkauft, und auch hier sind keine Leberschäden bekannt geworden. Bei dem höher dosierten Präparat Neuronika liegen der Herstellerfirma aber seit der Einführung im April 1976 bis Ende Mai 2000 bei 131,77 Mio. abgegebenen Kapseln (entspricht 2,2 Mio. Behandlungsmonaten) 29 Verdachtsfälle mit 47 Nebenwirkungen vor, darunter auch zwei schwerwiegende Fälle von Leberschädigungen. Bei einem der beiden Fälle ist ein Kausalzusammenhang mit der Einnahme von Neuronika denkbar. Der Patient hatte durch mäßigen Alkoholkonsum aber möglicherweise bereits eine vorgeschädigte Leber. "Setzt man die uns gemeldeten zwei Fälle einer Leberschädigung in Beziehung zu der Gesamtheit der Behandlungsmonate, so ergibt sich für unsere D,L-Kavain-haltigen Präparate eine Inzidenzschätzung von einem Fall einer Leberschädigung auf 1,54 Mio. Behandlungsmonate", schreibt Klinge Pharma in einer Stellungnahme. Um die Arzneimittelsicherheit zu wahren, wird Klinge Pharma entsprechende Hinweise in die Patienteninformation aufnehmen.

IKS: "Untragbare Zahl"

Die schweizerische Interkantonale Kontrollstelle für Heilmittel (IKS) hat inzwischen ein Revisionsverfahren gegen alle Kava-Kava-Präparate auf dem Schweizer Markt eingeleitet. Sie argumentiert, dass der Nutzen von Kava-Kava-Zubereitungen allgemein und besonders der ethanolischen Extrakte anhand der vorgelegten Studien und Publikationen wenig belegt sei: "Kontrollierte Studien liegen namentlich für den Aceton-Extrakt und für die Dosierung von dreimal 100 mg Extrakt täglich vor. Hierbei handelt es sich um relativ kleine Studien. In Bezug auf die Qualität des Wirkungsnachweises bestehen erhebliche Mängel und Diskrepanzen." Legt man nach Ansicht der IKS die Anzahl der Meldungen sowie die Verkaufszahlen zugrunde, muss die Häufigkeit schwerwiegender Leberschädigungen in möglicher Verbindung mit dem höher dosierten Aceton-Extrakt mit mindestens einem Fall auf 170000 Behandlungsmonate eingeschätzt werden (acht als möglich klassifizierte Beobachtungen und 40 Mio. verkaufte Tagesdosen entsprechend 1,3 Mio. Monatsdosen über die Jahre 1995 bis 1999). Die analoge Inzidenzschätzung ergibt laut IKS für die Schweiz, wo allein in den letzten neun Monaten vier Berichte eingetroffen sind, eine viel höhere, für ein Produkt mit nicht-vitaler Indikation untragbare Zahl. Überdies dürfte die tatsächliche Inzidenz erheblich höher liegen, so die IKS, da der Zusammenhang möglicherweise bisher oft nicht erkannt worden sei und auch von den diagnostizierten Erkrankungen erfahrungsgemäß nur ein Teil gemeldet werde. In ihrer Nutzen-Risiko-Bewertung kommt die IKS zu dem Schluss, dass "im Hinblick auf die nicht-vitale Indikation, das geringe Ausmaß der nachgewiesenen Wirkung und die vorhandenen risikoärmeren medikamentösen und nicht-medikamentösen Alternativen das dokumentierte Risiko schwerwiegender, sogar lebensbedrohlicher Leberschädigungen beim höher dosierten Aceton-Extrakt nicht vertretbar" sei. Die IKS hat den Beschluss gefasst, sämtliche registrierten Kava-Kava-Spezialitäten mit ethanolischen Extrakten aus Kava-Kava-Rhizom von der gegenwärtigen Verkaufskategorie D (Apotheken und Drogerien) in die Verkaufskategorie C (Apotheken ohne ärztliches Rezept) umzuleiten. Außerdem sollen die Patienten- und die Fachinformation entsprechend ergänzt werden. Die Hersteller werden verpflichtet, jährlich ein "Safety update" in Bezug auf das Risiko leberschädigender Wirkungen einzureichen, weitere präklinische Daten zur Sicherheit sowie eine angemessene klinische Dokumentation bereitzustellen.

BfArM: Bis jetzt keine Reaktion

Das BfArM hat bis zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht reagiert. Der Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller (BAH), der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller (VFA) empfehlen den Herstellern Kava-Kava-haltiger Arzneimittel, "zu prüfen, ob eigenverantwortliche Maßnahmen durchzuführen und entsprechende Hinweise in die Abschnitte ,Gegenanzeigen' und ,Nebenwirkungen' der Packungsbeilagen und Fachinformationen ihrer Kava-Kava-haltigen Arzneimittel aufzunehmen sind". In der Roten Liste 2000 findet sich nur bei drei von 25 Kava-Kava-Produkten ein Hinweis auf leberschädigende Effekte, ohne jedoch auf die Bedrohlichkeit hinzuweisen.

Was jetzt zu tun ist

Bevor für Deutschland offizielle Maßnahmen ergriffen werden, sollten schon jetzt bei der Beratung von Patienten, die Kava-Kava-Präparate einnehmen möchten, einige Punkte berücksichtigt werden:

• Wenn ein Patient unter Leberschäden leidet oder ein entsprechendes Risiko vorliegt, sollte er keine Kava-Kava-Präparate einnehmen.
• Bei Alkoholkonsum sollte von der Einnahme von Kava-Kava-Präparaten abgeraten werden.
• Ungewöhnliche Müdigkeit, Schwäche, Appetitverlust oder eine ungewollte Gewichtsabnahme kann auf eine beginnende Leberschädigung hinweisen. Zeichen für eine fortgeschrittene Leberschädigung sind beginnende Gelbverfärbung der Haut oder der Augen-Bindehaut, dunkler Urin oder entfärbter Stuhl. Bei derartigen Symptomen sollte das Präparat sofort abgesetzt und der Patient zum Arzt geschickt werden.

Kastentexte

Kava-Kava

Zubereitungen aus der Wurzel von Kava-Kava (Piper methysticum, Rauschpfeffer) mit Wirkung auf das ZNS sind in Polynesien, wo die Pflanze heimisch ist, seit langem bekannt. In den USA werden standardisierte Kava-Extrakte als "Health Food" verbreitet angewendet. Hauptinhaltsstoffe der Drogen-Extrakte sind Kavalactone wie Kavain, Methysticin, Dihydromethysticin und Yangonin. Deren Gewichtsanteil macht 30 bis 60 Prozent des Trocken-Extraktes aus. Ihr Verhältnis variiert je nach Zubereitung (gereinigter Aceton- oder Alkohol-Extrakt). Die derzeit zugelassenen Tagesdosierungen entsprechen 60 bis 210 mg Kavalactonen. Kava-Kava-Präparate werden für Beruhigungs- und Schlafmittel, für Geriatrika und in der Neuropsychiatrie als Spasmolytikum benutzt. Bei den Eingeborenen dient Kava-Kava als Rauschmittel in Form eines Getränks, das in mäßigen Dosen eine entspannende und leicht euphorisierende Wirkung hat; anschließend folgt tiefer Schlaf.

Kommentar

Nicht marktfähig?

"Akuter Leberzerfall u.a. durch Kava-Kava-Extrakt (Antares u.a.)", so überschreibt das "arznei-telegramm" seinen Bericht über Kava-Kava-Präparate in der neuesten Ausgabe vom Juli 2000 und möchte diese Phytopharmaka am liebsten in die Mottenkiste verbannen: "Bei der Differenzialdiagnose von Leberschäden sind Kava-Kava-Extrakte ebenso wie Schöllkraut-Produkte zu berücksichtigen. Bei beiden Phytopharmaka steht den bedrohlichen Risiken kein belegter Nutzen gegenüber. Wir erachten diese Produkte daher nicht mehr als marktfähig." Es lohnt sich, dieses Thema etwas differenzierter zu betrachten. Leider ist wenig über die Inhaltsstoffe von Kava-Kava bekannt, so dass eine einzige potenziell leberschädigende Substanz bisher nicht identifiziert werden konnte. Synthetisch hergestelltes Kavain ist als Reinsubstanz auf dem Markt, und hier wurden unter der höheren Dosierung von 200 mg seit April 1976 zwei schwerwiegende Fälle von Leberschädigung im Zusammenhang mit der Einnahme des Präparates bekannt. Wie bei allen seltenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist es sehr schwer, im Einzelfall einen kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von Kavain zu erkennen. In einem der beiden Fälle ist dieser aber denkbar. Für ethanolische Extrakte liegt zurzeit eine gut dokumentierte Meldung zu Leberschäden vor. Die meisten Meldungen gibt es jedoch zum acetonischen Spezialextrakt Laitan. Möglicherweise werden mit diesem speziellen sehr lipophilen Extraktionsverfahren Substanzen aus der Droge entfernt, die beispielsweise die Resorption des Extraktes beeinflussen oder die leberschützend wirken können. Durch das Herstellungsverfahren fehlen dem acetonischen Extrakt natürliche, lösungsvermittelnde Inhaltsstoffe für die Kavapyrone. Statt dessen enthält Laitan seit 1999 einen synthetischen Lösungsvermittler. Welchen Einfluss die unterschiedliche Zusammensetzung der Inhaltsstoffe von Gesamtextrakten und Spezialextrakten auf die Resorption und damit die Bioverfügbarkeit haben, wurde bisher nicht ausreichend untersucht. Denkbar ist, dass tatsächlich acetonische Extrakte ein erhöhtes Risiko für Leberschäden beinhalten. Genauso möglich ist es aber auch, dass alle Kava-Kava-Extrakte unter bestimmten Umständen die Leber schädigen können. Auf jeden Fall sollte Patienten mit vorgeschädigter Leber von der Einnahme von Kava-Kava-Präparaten abgeraten werden. Auch Menschen, die regelmäßig Alkohol konsumieren, sollten dieses Phytopharmakon nicht einnehmen. Andererseits sind die Nebenwirkungen so selten, dass eine Marktrücknahme zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht angeraten scheint. Wenn aufgrund der unklaren und zudem noch sehr seltenen Nebenwirkungsfälle Kava-Kava-Präparate tatsächlich vom Markt genommen würden, kämen als therapeutische Alternative bei leichteren depressiven Verstimmungen und Angststörungen neben Johanniskraut-Präparaten nur noch Benzodiazepine, Neuroleptika und Antidepressiva in Frage, deren Anwendung auch nicht immer ungefährlich ist. Und was die Wirkung von Kava-Kava-Präparaten angeht, äußert sich sogar der kritische "Arzneiverordnungsreport 1998" von U. Schwabe und D. Paffrath moderat: "Bei leichten depressiven Verstimmungen bzw. Angstzuständen sind teilweise in kontrollierten Studien positive Effekte beobachtet worden, wenn auch die meisten dieser Studien methodische Mängel zeigen". Dr. Bettina Hellwig