Terbutalin

1. Handelspräparate (Auswahl)

Aerodur Turbohaler Inhalationspulver Arubendol Tabletten Asthmoprotect Tabletten, Retard-Kapseln Bricanyl Tabletten, Retard-Tabletten, Dosieraerosol, Injektionslösung, Elixier, 1% Lösung Contimit Tabletten, Retard-Kapseln, Dosieraerosol Terbutalin-ratiopharm Tabletten, Retard-Kapseln Terbutalin Stada retard Retard-Kapseln Terbuturmant Retard-Kapseln

2. Einordnung

Bronchospasmolytikum/Beta2-Sympathomimetikum aus der Gruppe der Dihydroxyphenyl-Derivate.

3. Indikationen

Bronchospasmolytische Therapie von Atemwegserkrankungen mit Verengung der Atemwege durch erhöhten Tonus der Bronchialmuskulatur (obstruktive Atemwegserkrankungen) wie z.B. Asthma bronchiale, chronische Bronchitis und Lungenemphysem (Blählunge). Dabei vorzugsweise Akuttherapie plötzlich auftretender Bronchospasmen (Asthmaanfall) oder gezielte anfallsvorbeugende Therapie bei Asthma bronchiale, z.B. vor körperlicher Anstrengung oder vorhersehbarem Allergenkontakt.

4. Pharmakologie

4.1 Wirkungsmechanismus Terbutalin ist ein kurzwirksames und direkt wirkendes Beta-Sympathomimetikum mit vorwiegender Beta2-Wirkung. Zur Stimulation von Beta1-Adrenozeptoren kommt es erst bei höheren Dosen, und eine Wirkung auf Alpha-Adrenozeptoren ist nicht nachweisbar. Terbutalin verursacht eine Erschlaffung der glatten Muskulatur in Bronchien und Blutgefäßen, bei höheren Dosen auch eine Relaxation der Uterusmuskulatur. Die Hauptwirkung von Terbutalin besteht in einer Senkung des Atemwegswiderstandes auf Grund einer Erschlaffung der glatten Bronchialmuskulatur. Diese wird über eine Stimulation der Adenylatcyclase vermittelt, wodurch es zu einer Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration mit konsekutiver Senkung der zytosolischen Ca2+-Konzentration kommt. Dazu trägt auch eine cAMP-vermittelte Öffnung von K+-Kanälen bei. Zusätzliche Wirkungen sind eine Steigerung der mukoziliären Klärfunktion durch Steigerung der Zilienschlagfrequenz, eine Hemmung der mikrovasalen Exsudation und die Hemmung der Freisetzung von bronchokonstriktorischen Mediatoren aus Mastzellen. Beta2-Adrenozeptor-Agonisten hemmen die Symptome der allergischen Sofortreaktion, jedoch nicht die Symptome der allergischen Spätreaktion und der Hyperreaktivität.

4.2 Pharmakokinetik - Resorption: Terbutalin wird nach oraler Gabe nur unvollständig zu ca. 50% resorbiert. Der First-pass-Metabolismus in Darmwand und Leber ist hoch und liegt bei 70 bis 80%. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt dementsprechend nur 10 bis 15%. - Wirkungseintritt: Beta2-Sympathomimetika wirken nach Inhalation ebenso schnell wie nach i.v. oder s.c. Injektion. Nach Inhalation und s.c. Applikation erfolgt der Wirkungseintritt innerhalb von 5 min, der maximale Effekt tritt nach ca. 30 Minuten ein. Die Wirkungsdauer beträgt 3 bis 6 Stunden. Ein hoher Anteil von bis zu 90% der inhalierten Substanz verbleibt im Mund- und Rachenraum, hat aber aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit keine wesentliche systemische Wirkung. Nach oraler Gabe von Terbutalin tritt die Wirkung innerhalb von ca. 2 h ein, und die Wirkungsdauer beträgt 4 bis 6, bei retardierten Präparaten bis zu 12 Stunden. - Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration: Bei s.c. Applikation werden nach 25 min maximale Plasmakonzentrationen erreicht, sie betragen 7,2 mg/l. Bei oraler Gabe werden maximale Plasmakonzentrationen erst nach ca. 2 h erreicht, wobei der Verlauf zweigipflig ist (Peak nach ca. 1 und 3 Stunden), und sie betragen bei Gabe von 5 mg 2 bis 5 mg/l. - Plasmaproteinbindung: Die Plasmaproteinbindung liegt bei 25%. - Verteilung: Terbutalin hat ein Verteilungsvolumen von 1,8 l/kg. Im Liquor werden nur 20% der Plasmakonzentration erreicht. - Metabolismus: Terbutalin unterliegt einem hohen First-pass-Metabolismus von 70 bis 80% in Darmwand und Leber, wo durch Sulfatierung und Glucuronidierung inaktive Metabolite entstehen. - Ausscheidung: Bis auf eine geringe biliäre Exkretion (ca. 1%) wird Terbutalin zu 40% renal, vorwiegend als sulfatiertes Konjugat, ausgeschieden; ca. 60% werden in unveränderter Form mit den Fäzes exkretiert. - Eliminationshalbwertszeit: Die Eliminationshalbwertszeit von Terbutalin beträgt 11 bis 23 h. - Therapeutischer Plasmaspiegel: Effektive Plasmakonzentrationen werden mit ca. 2,3 mg/l angegeben.

4.3 Kinetik in besonderen klinischen Situationen - Nierenfunktionsstörungen Da Terbutalin vorwiegend extrarenal mit den Fäzes eliminiert wird, kann es bei chronischer Niereninsuffizienz in üblicher Dosierung gegeben werden. - Kinder Bei Neugeborenen und Kleinkindern bis ca. 18 Monate ist die bronchospasmolytische Wirkung aufgrund der noch nicht ausreichend vorhandenen Anzahl von Beta2-Adrenozeptoren nicht immer genügend vorhanden. Bei entzündlichen oder infektionsbedingten Veränderungen der Gesichtshaut (z.B. Ekzem) ist bei Anwendung von Terbutalin über Vernebler oder Maske, besonders bei Kindern, eine erhöhte transkutane Resorption mit Symptomen der Überdosierung beschrieben werden.

5. Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Schwangerschaft Teratogene und embryotoxische Effekte von Terbutalin sind nicht bekannt. Dennoch sollte die Substanz im ersten Trimenon nur nach kritischer Indikationsstellung und nur inhalativ angewendet werden. Terbutalin ist gut plazentagängig. 2 bis 3 Stunden nach i.v. Injektion liegt im Nabelschnurblut die gleiche Konzentration wie im mütterlichen Kreislauf vor. Am Ende der Schwangerschaft müssen Wehenhemmung und beta2-sympathomimetische Effekte beim Feten bedacht werden.

5.2 Stillzeit Terbutalin sollte in der Stillperiode nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und nur inhalativ angewendet werden. In der Muttermilch werden nach oraler Einnahme zwar ähnliche Konzentrationen von Terbutalin wie im Plasma erreicht, die Aufnahme durch den Säugling beträgt aber nur max. 0,7% der mütterlichen Dosis pro kg Körpergewicht. Bei der empfohlenen inhalativen Gabe ist der Übergang auf das Kind noch geringer.

5.3 Kontraindikationen Terbutalin darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Terbutalin oder Catecholaminen, Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose, Thyreotoxikose), hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, Phäochromozytom, Engwinkelglaukom, abnorm beschleunigter Herzfrequenz (Tachykardie), Herzrhythmusstörungen in Verbindung mit beschleunigter Herzfrequenz (Tachyarrhythmie), WPW-Syndrom, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), Bluthochdruck, frischem Herzinfarkt, koronarer Herzkrankheit. Relative Gegenanzeigen sind Bluthochdruck, instabiler oder unzureichend eingestellter Diabetes mellitus, Schwangerschaft und Stillzeit.

5.4 Wechselwirkungen - Gleichzeitige Einnahme von anderen beta-sympathomimetischen Substanzen oder Methylxanthinen (z.B. Theophyllin) verstärkt Wirkung und Nebenwirkungen (Arrythmien) von Terbutalin. Auch l-Dopa, l-Thyroxin, Oxytozin oder Alkohol können die beta-sympathomimetischen Effekte von Terbutalin verstärken. - Erhöhte Arrhythmiegefahr besteht bei gleichzeitiger Einnahme von Digitalisglykosiden, Chinidin oder anderen Antiarrhythmika sowie bei Narkosen mit halogenierten Kohlenwasserstoffen. - Bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva kann es zu einer verstärkten Wirkung von Terbutalin auf das Herz-Kreislauf-System (Blutdruckkrisen, schweren Kopfschmerzen und Herzrhythmusstörungen bis hin zu Todesfällen) kommen. - Die gleichzeitige Gabe von Terbutalin und Methylxanthinen, Glucocorticoiden, Diuretika oder Digitalisglykosiden sowie eine Hypoxie kann zu einer verstärkten Hypokaliämie führen. - Die Wirkung von Terbutalin wird durch Beta-Rezeptorenblocker aufgehoben, was zu schweren Bronchospasmen führen kann. - Die blutzuckersenkende Wirkung von oralen Antidiabetika und Insulin kann durch Terbutalin abgeschwächt werden. - Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6. Unerwünschte Wirkungen

Bei oraler oder systemischer Applikation von Terbutalin treten die folgenden systemischen unerwünschten Wirkungen häufiger und stärker auf als bei inhalativer Anwendung. Gelegentlich: - Feinschlägiges Hände- und Fingerzittern (Tremor) und Unruhegefühl, Herzklopfen (Palpitationen), Herzjagen und Kopfschmerzen. Diese Beschwerden nehmen bei Fortführung der Therapie nach 1 bis 2 Wochen meistens wieder ab. - Schlafstörungen, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Diarrhö Selten: - Pektanginöse Beschwerden, ventrikuläre Extrasystolen, Übelkeit, Erbrechen und verstärktes Schwitzen (besonders bei hochdosierter parenteraler Gabe) - Blutdrucksteigerung oder -senkung, Miktionsstörungen - Stoffwechselveränderungen wie Hyperglykämie und Hypokaliämie - Anstieg des Blutspiegels von Insulin, freien Fettsäuren, Glycerol und Ketonkörpern - Sehr selten allergische Reaktionen wie Juckreiz, Exanthem, Thrombopenie, Gesichtsödem, Nephritis Einzelfälle: - Atypische Psychosen bei Kindern - Paradoxe Bronchospasmen

7. Hinweise zur Einnahme

Terbutalin-Tabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen, dabei ist zu beachten, dass die Einnahme zu oder nach den Mahlzeiten die beiden Spitzenspiegel (ca. 1 und 3 Stunden nach Einnahme) von Terbutalin im Plasma um ca. 40% reduziert.

8. Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung und sollte daher individuell erfolgen. Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien: - Inhalativ: Zur Akutbehandlung von plötzlich auftretender Atemnot werden 1 bis 2 Sprühstöße (entspr. 0,5 mg) aus dem Dosieraerosol inhaliert. Zur gezielten Vorbeugung bei Anstrengungsasthma oder vorhersehbarem Allergenkontakt werden 1 bis 2 Sprühstöße 10 bis 15 min vorher inhaliert. Falls eine Dauerbehandlung für notwendig erachtet wird, beträgt die Dosierung 3-mal 1 bis 2 Sprühstöße/Tag. Der Abstand der einzelnen Inhalationen sollte mindestens 3 Stunden betragen. Die Gesamttagesdosis soll 24 (Erwachsene) bzw. 16 Sprühstöße (Kinder < 12 J.) nicht überschreiten, da eine höhere Dosierung im Allgemeinen keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen erwarten lässt, aber die Nebenwirkungshäufigkeit erhöht werden kann. Alternativ kommt eine Inhalation über Vernebler/Respiratoren von 7 bis 13 Tropfen (entspr. 2,5 bis 5 mg Terbutalinsulfat), bei schwerer Atemnot bis zu max. 26 Tropfen (entspr. 10 mg) in Betracht. Die 1%ige Inhalationslösung wird verdünnt mit 3 bis 5 ml sterilem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung. Die Inhalation erfolgt über einen Zeitraum von 10 bis 15 min 2- bis 3-mal/Tag. Mehr als vier Inhalationen pro Tag bringen keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen. Die Verdünnung ist vor jeder Inhalation frisch anzusetzen. - Oral: Als Standarddosis wird empfohlen für Erwachsene: 2- bis 3-mal 2,5 mg als Tablette oder 2-mal 7,5 mg als Retardtablette oder 2 bis 3 10 ml Elixier (0,3 mg/ml) pro Tag. Kinder unter 2 Jahren: 2- bis 3-mal 2,5 ml Elixier (0,3 mg/ml) pro Tag. Kinder (3-6 Jahre): 2-mal ł Tablette (entspr. 2 mal 1,25 mg) oder 2- bis 3-mal 2,5 bis 5 ml Elixier (0,3 mg/ml) pro Tag. Kinder (7-14 Jahre): 2-mal 1 Tablette (entspr. 2-mal 2,5 mg) oder 2- bis 3-mal 5 bis 10 ml Elixier (0,3 mg/ml) pro Tag. - Parenteral: Im schweren Asthmaanfall ist u.U. die parenterale Gabe erforderlich. Man gibt ł Ampulle (0,5 ml = 0,25 mg) s.c. bis zu 4-mal pro Tag. Bei unzureichender Wirkung der Initialdosis kann die Gabe von 0,25 mg nach 30 min wiederholt werden. Zwischen den nachfolgenden Einzeldosen sollten dann mindestens 4 Stunden liegen.

9. Aufbewahrung

Terbutalin-Zubereitungen sollten nach Angaben des Herstellers aufbewahrt und nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden. Die Haltbarkeit beträgt je nach Zubereitung 2 bis 5 Jahre. Nach Öffnen ist die 1%ige Lösung zur Inhalation innerhalb von 3 Monaten zu verwenden.

10. Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation Infolge einer Überdosierung bzw. Vergiftung mit dem Beta-Sympathomimetikum Terbutalin können folgende typische Symptome auftreten: Tachykardie (Pulsbeschleunigung), Palpitationen (Herzklopfen), Arrhythmien, systolischer Blutdruckanstieg, aber auch diastolischer Blutdruckabfall bis zum Schock, Ruhelosigkeit, Brustschmerzen und heftiger Tremor (Zittern) der Hände, aber auch des ganzen Körpers. Vor allem nach oraler Intoxikation kam es zu Übelkeit und Erbrechen, ferner zu einer Abnahme des Serumkaliumspiegels (Hypokaliämie) sowie zur Hyperglykämie.

b) Therapie von Intoxikationen Die Behandlung von Überdosierungen von Beta-Sympathomimetika erfolgt hauptsächlich symptomatisch. Nachfolgend sind einige empfohlene Maßnahmen aufgeführt: - Zur Überwachung der Arrhythmien ist EKG-Monitoring angezeigt; - die kardialen Symptome können mit einem möglichst selektiven Beta1-Rezeptorenblocker behandelt werden, allerdings beinhaltet dies dennoch bei Asthmatikern das Risiko der Auslösung von Bronchospasmen; - insbesondere bei oraler Überdosierung ist eine Magenspülung sinnvoll, und die Einnahme von Aktivkohle und Abführmittel können die enterale Resorption reduzieren. In schweren Fällen ist eine Überwachung des Blutzuckerspiegels, der Serum-Kalium-Konzentration und des Säure-Base-Status ratsam. Bei ausgeprägtem Blutdruckabfall sind Plasmaersatzmittel zu erwägen.

11. Praktische Anwendungshinweise

Grundsätzlich ist die inhalative Anwendung von Terbutalin zu bevorzugen, da hierbei das günstigste Verhältnis von Dosis zu Wirksamkeit besteht. Bei Dosieraerosolen ist für die richtige Anwendung Folgendes zu beachten: Vor Gebrauch kräftig schütteln. Tief ausatmen. Dann das Mundstück so in den Mund stecken, dass die Lippen das Mundstück ganz umschließen. Nun tief einatmen und gleichzeitig den Sprühstoß auslösen. Einige Sekunden den Atem anhalten, das Dosieraerosol absetzen und langsam ausatmen. Regelmäßige Reinigung des Mundstückes mit warmem Wasser oder Seifenlösung. Kinder sollen Dosieraerosole unter Aufsicht eines Erwachsenen anwenden. Für Säuglinge, Kleinkinder und Patienten, die keine Dosieraerosole anwenden können, ist die Inhalation von Terbutalin als verdünnte Lösung mit speziellen Inhalationsgeräten eine Alternative zum Dosieraerosol.

Literatur Bricanyl. Fachinformationen. Pharma Stern/Astra, Wedel. Stand 4/1992-3/1997. Reynolds J.E.F. (Hrsg.): Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 31st. Edition. The Pharmaceutical Press. London (1996). Spielmann H. (Hrsg.): Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit, 5. Auflage: 340-341. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart 1998. Scholz H.: Arzneitherapie bei speziellen Patientengruppen. In: Scholz H., Schwabe U. (Hrsg.): Taschenbuch der Arzneibehandlung, 11. Auflage. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart 1997. O'Connor BJ et al.: Tolerance to the nonbronchodilator effects of inhaled b2-agonists in asthma. N. Engl. J. Med. 327, 1204-1208 (1992). Ingrams GJ, Morgan FB.: Transcutaneous overdose of terbutaline. Br. Med. J. 307, 484 (1993).