Schizophrene Psychosen: Partieller Dopamin-D2-Agonist Aripiprazol

Erste Daten einer multizentrischen doppelblinden Studie zeigen, dass Aripiprazol bei akut psychotischen Patienten die Positiv- und Negativsymptomatik signifikant besser als Plazebo und ebenso wirkungsvoll beeinflusst wie Haloperidol. Gleichzeitig erwies es sich aber als deutlich besser verträglich, sowohl hinsichtlich unerwünschter extrapyramidal-motorischer Störungen (EPS) als auch endokrinologisch-internistischer Parameter. Trotz großer Fortschritte in der Akut- und Langzeittherapie hat sich der Prozentsatz derjenigen Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, gegenüber den Ergebnissen mit den klassischen Neuroleptika kaum verändert. Diese Betroffenen leiden unter einer kaum beeinflussbaren Residualsymptomatik oder therapie-induzierten Nebenwirkungen, sie sind noncompliant und haben keine Chance, ein befriedigendes psychosoziales Funktionsniveau zu erreichen.

Neurotransmission normalisieren statt blockieren

Als partieller Dopamin-D2-Agonist blockiert Aripiprazol die postsynaptischen Dopamin-D2-Rezeptoren, während es gleichzeitig die präsynaptischen Autorezeptoren stimuliert. Damit orientiert sich die Wirkweise von Aripiprazol an dem heute gültigen Denkmodell, das schizophrene Psychosen als klinische Manifestation eines Ungleichgewichtes in dem komplizierten Netzwerk der Neurotransmitter in den verschiedenen Hirnregionen ansieht. Dopamin kommt hier eine zentrale Rolle als Modulator im Zusammenspiel, beispielsweise mit serotonergen oder glutamatergen Rezeptorsystemen, zu. Das Ziel ist eher die Normalisierung statt Blockade der neuronalen Erregungsleitung. Die Dopamin-Aktivität soll in den Arealen vermindert werden, wo sie zu stark ist, aber nicht dort, wo sie normal ist. Klassische Neuroleptika haben zwar über eine nahezu vollständige unspezifische Blockade der Dopamin-D2-Rezeptoren ihre gute Wirksamkeit gegenüber der produktiven Positivsymptomatik unter Beweis gestellt, induzieren aber gleichzeitig inakzeptable extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen. Die therapeutische Wirksamkeit und Verträglichkeit von Aripiprazol wurde in den USA in einer randomisierten multizentrischen doppelblinden Studie bei 414 akut exazerbierten hospitalisierten schizophrenen Patienten im Vergleich zu Haloperidol und Plazebo untersucht. Beide in der Studie über einen Zeitraum von vier Wochen verwendeten Aripiprazol-Dosen - 15 mg täglich (n = 102) und 30 mg täglich (n = 102) - erwiesen sich dabei hinsichtlich der Beeinflussung der Positiv- und Negativsymptomatik als ebenso wirksam wie 10 mg täglich Haloperidol (n = 102) sowie statistisch signifikant besser als Plazebo (N = 104).

Gute Verträglichkeit sichert die Patientencompliance

Die Evaluation extrapyramidalmotorischer Effekte (EPS) ergab eine hochsignifikant bessere Verträglichkeit, die teilweise auf Plazebo-Niveau lag. Störungen des Sexuallebens stellen neben EPS und Gewichtszunahmen die größten Belastungen einer stabilen Patientencompliance dar. Während unter Haloperidol ein Anstieg des Plasma-Prolaktins gemessen wurde, führte die Behandlung mit Aripiprazol sogar zu einer leichten Abnahme der Prolaktin-Spiegel. Neuroleptika-induzierte Störungen können beim Mann zu Gynäkomastie und Galaktorrhö, Libidoverlust, erektiler Dysfunktion und Anorgasmie, bei Frauen zu Menstruationsstörungen bis hin zum Sistieren der Ovarfunktionen führen. Bristol-Myers Squibb entwickelt Aripiprazol gemeinsam mit Otsuka Pharmaceuticals, dem Entdecker der Substanz, zur Marktreife. Der Zulassungsantrag in den USA wird voraussichtlich Ende 2001 eingereicht.