R. Schopf:Histidin-Zink – Optimierte Substitut

Die physiologischen Folgen von Zinkmangel

Die zentrale Bedeutung von Zink im endokrinen System spiegelt sich in Wachstumsdepression und testikulärer und sexueller Unterfunktion bei ausgeprägtem Zinkmangel wider [18]. Die pathophysiologischen Konsequenzen eines Zinkmangels sind in Tabelle 1 dargestellt.

Im Immunsystem verändert Zinkmangel eine Reihe immunologischer Parameter (s. Abb. 1). Zink ist im Immunsystem für eine normale Aktivität der T-Helferzellen, der T-Killerzellen und der Natural-Killerzellen erforderlich [19]. Ein Mangel scheint die Anzahl der vom Thymus als Antwort auf eine Antigenexposition produzierten T-Lymphozyten zu vermindern [21, 20]. Ein Einfluss von Zink auf die normale T-Lymphozyten-Proliferation und Produktion von Interleukin-2 wird diskutiert [2, 22]. Dagegen scheint Zink keine Rolle für die normale Funktion der B-Lymphozyten zu spielen, die primär für die Produktion von Antikörpern verantwortlich sind [19]. Konsequenz dieser immunologischen Veränderungen sind z. B. eine erhöhte Infektanfälligkeit oder eine verlangsamte Wundheilung.

Für die Haut und Hautanhangsorgane wie Haare und Nägel spielt Zink eine besonders wichtige Rolle [18]. Dies spiegelt sich in zahlreichen Hauterkrankungen wider, die mit einem Zinkmangel einhergehen können: Die Symptomatik reicht von anfänglichen erythematösen und schuppenden Hautveränderungen in der Nasolabialfalte und hinter dem Ohr über Entzündungen der Lippen und Mundwinkel, Stomatitis und Glossitis bis hin zu Alopezie und Beau-Reil-Querfurchen der Fingernägel. Histologisch sind die Hautveränderungen durch eine Hyperkeratose und Parakeratose und Fehlen von Keratohyalin gekennzeichnet, so wie sie z. B. auch nach Acrodermatitis enteropathica auftreten. Zink scheint somit für die normalen Umwandlungsvorgänge innerhalb der Haut vom Stratum germinativum zum Stratum corneum essenziell zu sein [23]. Durch eine eingeschränkte Immunfunktion aufgrund eines Zinkmangels (s.o.) kann es zusätzlich zu einer Sekundärinfektion der Haut durch Candida albicans oder Staphylokokken kommen. Prickeln in Fingern, Zehen und Fußsohlen sowie rötliche, dünne und brüchige Haare sind weitere typische Folgen eines Zinkmangels [24]. Bei Acne vulgaris (Abb. 2) vermag Zink die Symptome erheblich zu bessern. Hierbei soll Zink nicht nur das Wachstum von Propionibacterium acnes und anderen assoziierten Keimen hemmen, sondern auch für die Dehydrierung von Linol- zu Linolensäure von Bedeutung sein. Letzteres ist für eine geregelte Verhornung der Haut wichtig. Darüber hinaus wird die Talgsekretion über eine Hemmung der 5α-Reduktase, die Testosteron zu aktivem 5-Dihydrotestosteron reduziert, zinkabhängig gehemmt [18].

Andere Erkrankungen der Haut, die Studien zufolge mit Zinkmangel assoziiert sind, sind

Generell kann sich Zinkmangel in verschiedenen Störungen und Erkrankungen äußern. Dazu gehören verminderte Nahrungsaufnahme, schwere Dermatitiden, verlangsamte Wundheilung, verlangsamte sexuelle Entwicklung und Funktion, verminderte Immunabwehr, gestörter Glucose-, Lipid- und Proteinstoffwechsel [27]. Auffällig war in experimentellen Untersuchungen die verlangsamte Entwicklung vor allem in Wachstumsphasen - auch bei ansonsten identischer Ernährung. Dies weist auf die Wichtigkeit eines guten Zinkstatus in Schwangerschaft und Kindheit hin. Gerade bei Schwangerschaft wird heute eine engmaschige Kontrolle des Zinkstatus der werdenden Mutter gefordert.

Ursachen des Zinkmangels und Indikationen für eine Substitution mit Zink-Histidin

Grundsätzlich sind zwei Ausgangssituationen zu unterscheiden, die eine zusätzliche Zinkzufuhr erforderlich machen können.

Infektionen und Erkältungskrankheiten

Eine zusätzliche Zinkgabe wird zur Behandlung und Prophylaxe von Erkältungskrankheiten empfohlen und mit Erfolg eingesetzt. Tatsächlich legen verschiedenste präklinische wie auch klinische Daten eine Zinksupplementation bei Infektionen und Erkältungskrankheiten nahe [29, 30]. Allgemein ist der Zinkspiegel während Entzündungsprozessen vermindert, und erst nach Abschluss der Entzündung, z.B. nach einer Wundheilung oder dem Abklingen eines Infektes, normalisiert er sich wieder [31]. Für Risikopatienten besonders wichtig: Immunsuppresiva wie Ciclosporin A oder Glucocorticosteroide bewirken eine Abnahme des Zinkspiegels in Zellen und verschiedenen Organen [32]. Insbesondere Entzündungszellen (Granulozyten des peripheren Blutes) sind hiervon betroffen [32]. Dies kann zur höheren Infektanfälligkeit immunsupprimierter Patienten beitragen (z. B. bei Multipler Sklerose oder nach Transplantationen).

Die positiven Effekte von Zink bei Erkältungserkrankungen werden offensichtlich über verschiedene Mechanismen vermittelt:

Der Nutzen einer Zinkzufuhr zur Prophylaxe von Erkältungskrankheiten wird dadurch unterstrichen, dass bei Zinkmangel Schleimhautatrophie und Epithelschäden auftreten, auch an den Schleimhäuten von Gaumen, Mund, Rachen und Nasennebenhöhlen [35-37]. Mehrere klinische Studien untermauern den Einsatz von Zink zur Prophylaxe und Therapie virusbedingter Erkältungen [29, 30, 38, 39]. In einer größeren plazebo-kontrollierten Studie erhielten 100 Angestellte einer Klinik, bei denen sich während der letzten 24 Stunden Erkältungssymptome eingestellt hatten, tagsüber alle 2 Stunden Lutschpastillen mit Zink-Gluconat entsprechend 13,3 mg Zink oder Plazebo (Calciumlactat). Basierend auf den Evaluierungen der Symptome Husten, Kopfschmerzen, Nasenlaufen, verstopfte Nase, Halsschmerzen, Niesen und Fieber, verkürzte sich die Erkältungsdauer durchschnittlich von 7,6 Tagen auf 4,4 Tage [40].

Dermatologische Erkrankungen unter besonderer Berücksichtigung der Alopezie

Wie einleitend betont, ist Zink für die normale Entwicklung und Funktion der Haut und der Hautanhangsgebilde von zentraler Bedeutung. Haare enthalten im Vergleich zu anderen Organen große Mengen Zink [41]. Für den nicht androgenetisch bedingten Haarausfall (z.B. bei Frauen bis zu 67% der Fälle [41]) kann Zinkmangel ein wichtiger Kausalfaktor sein [42- 52]. Bei Alopeziepatienten wurde ein solcher Zinkmangel nachgewiesen [44]: Patienten mit Alopecia areata haben einen signifikant verminderten Serum-Zinkspiegel [53, 54].

Alopezie im Säuglingsalter kann auf einen zu niedrigen Zinkspiegel in der Muttermilch hinweisen. Auch Fehlernährung von Kindern oder andauernde parenterale Ernährung von Neugeborenen kann Alopezie als klinisches Symptom zur Folge haben. Der Zusammenhang mit einem Zinkmangel wird spätestens dann offenbar, wenn eine Zinksubstitution die Alopezie wieder aufheben kann [55, 56]. Zinkmangel in Verbindung mit Alopezie ist auch von Patienten mit Leberzirrhose bekannt [57].

Immunologisch ist bei Alopecia areata der CD4⁺/CD8⁺- Quotient in Richtung erhöhter CD4⁺-Werte und verminderter CD8+-Werte verändert. Durch Zink-Substitution wird nicht nur die Alopecia areata erfolgreich behandelt, sondern der CD4⁺/CD8⁺-Quotient durch einen Anstieg von CD8⁺-Lymphozyten normalisiert [58]. Beim Menschen sind Syndrome wie z. B. die generalisierte gastrointestinale Polyposis oder Acrodermatitis enteropathica bekannt, bei denen ein extremer Zinkmangel, begleitet von Alopezie, auftritt. Zink wird bei diesen Patienten mit dem Ziel substituiert, Haut- und Haarveränderungen (Alopezie) zu behandeln [59-66].

Wie bei der Alopecia areata beseitigt die Zinksubstitution bei Acrodermatitis enteropathica nicht nur den Haarausfall, sondern stellt auch den gestörten immunologischen Status wieder her [67]. Dies steht in Übereinstimmung mit der Rolle von Zink für eine normale Immunfunktion (s. o.). Im Ergebnis einer Studie an Alopeziepatienten wurde festgestellt, dass nach einer 30-wöchigen Zinkbehandlung wieder ein normales Haarwachstum einsetzte [68]. Bei Patienten mit Alopecia areata ist eine langandauernde Behandlung erforderlich. In einer Studie wurde gezeigt, dass eine Substitution mit Zink (bis zu 6 Jahre und länger) bei ca. 42% der Patienten in bezug auf Erhaltung und Wiederherstellung des Haarkleides erfolgreich verlief [69].

Interessant ist, dass kein Zinkmangel vorliegen muss, um durch zusätzliche Zinkgabe eine Alopezie zu beeinflussen. Zinksubstitution kann den Krankheitsverlauf auch in den Fällen umkehren, in denen kein Zinkmangel vorzuliegen scheint [70]. Bei Acrodermatitis enteropathica ist eine Zinksubstitution von 3 bis 30 µmol/ kg /d in bezug auf Haarausfall wirksam [71]. Bei Psoriasis liegt eine gleichzeitige Verarmung von Zink und Histidin in psoriatischen Läsionen vor, was die Anwendung des Komplexes Zink-Histidin nahelegt [72].

Sonstige Erkrankungen, die eine zusätzliche Zinkgabe erfordern

Neben den bereits erwähnten Zinkmangelzuständen aufgrund zu geringer Zufuhr und/oder eines erhöhten Verbrauchs sind weitere Erkrankungen zu nennen, bei denen eine Zinkgabe ganz besonders in Form des Zink-Histidin-Komplexes¹ pharmakologisch sinnvoll ist. Bei rheumatischer Arthritis kann es zu verminderten Histidinspiegeln kommen. Offensichtlich wird bei chronisch entzündlichen Erkrankungen nicht nur Zink, sondern auch sein physiologischer Carrier (Transportaminosäure), nämlich Histidin, verbraucht [73]. Dies lässt die Gabe eines Zink-Histidin-Komplexes bei rheumatisch-entzündlichen Beschwerden als besonders interessant erscheinen, um den Verbrauch beider Stoffe auszugleichen.

Der Zink-Histidin-Komplex scheint die renale und gastrointestinale Toxizität von Cisplatin vermindern zu können [74]. Auch die Affinität von Sauerstoff zu Hämoglobin wird durch Zink erhöht. Zink besitzt hierdurch antihypoxische Wirkungen, z. B. bei Intoxikationen durch Kohlenmonoxid [75] oder Tetrachlorkohlenstoff [76]. Andere Einsatzbereiche für eine zusätzliche Zinkgabe könnten die Vermeidung einer verlangsamten sexuellen Entwicklung und Funktion, eine verminderte Immunabwehr oder ein gestörter Glucose-, Lipid- und Proteinstoffwechsel sein [27].

Biopharmazeutische Vorzüge von Zink-Histidin

Zum besseren Verständnis der Ursachen und Behandlung eines Zinkmangels ist die Frage der biopharmazeutischen Eigenschaften von Zinksalzen von besonderer Bedeutung. In Hinblick auf Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik ist der Komplex aus Zink und der Aminosäure Histidin besonders interessant. Allgemeine biopharmazeutische und pharmakokinetische Aspekte von Zinksalzen Zink wird im gesamten Dünndarm resorbiert. Nach tierexperimentellen Befunden zu urteilen, wird es bei vorliegendem Zinkmangel aus geeigneten Quellen fast vollständig aufgenommen. Dagegen fallen die relative Resorption und relative Retention mit steigendem Gehalt von Zink in der Diät ab [18]. Beide Phänomene sind physiologisch sinnvoll, um einerseits bei Zinkmangel durch einen "Staubsaugereffekt" Zink effizient und vollständig zu resorbieren, andererseits bei einem Überangebot den Körper vor überschüssigem Zink zu schützen [18].

Das Gleichgewicht des Zinkspiegels im Körper wird physiologisch in erster Linie durch die intestinale Resorption wie auch durch die intestinale Exkretion (wie für andere Metallionen) über den Stuhl reguliert [18]. Unter pathologischen Bedingungen wie Alkoholabusus, Diabetes mellitus, Leber- und Nierenfunktionsstörungen oder Therapie mit Komplexbildnern (EDTA, Penicillamin u.a.) wird die Ausscheidung über die Nieren der bestimmende Faktor für einen Zinkmangel [18]. Die gastrointestinale Bioverfügbarkeit von Zink wird maßgeblich durch Nahrungsfaktoren bestimmt, die sowohl fördernde als auch hemmende Auswirkungen haben können. In Bioverfügbarkeitsstudien sind darüber hinaus intrinsische Faktoren wie anaboler Bedarf (Wachstum, Schwangerschaft), Hormonstatus, Infektionen, Stress und der Zinkstatus bei Studienbeginn zu berücksichtigen [18].

Im allgemeinen wird Zink aus Lebensmitteln tierischer Herkunft besser verwertet als aus pflanzlichen Produkten. Tatsächlich streut die Bioverfügbarkeit von Zink in Abhängigkeit von der Zusammensetzung der Nahrung: Ratten nahmen bei Fütterung mit Weizen lediglich 18,5% Zink auf, im Unterschied zu 68,2% bei Fütterung mit Hühnerfleisch [77, 78]. Eine lactoovovegetarische Diät führte im Vergleich zu einer ausgeglichenen und fleischhaltigen Diät eher zu schlechterer Zinkresorption [79]. Eine mögliche Erklärung für die bessere Bioverfügbarkeit von Zink in Hühnerfleisch könnte die Komplexierung von Zink und die Bindung an die Aminosäure Histidin in den Proteinen der Nahrung sein.

Im Gegensatz zu tierischem Protein verschlechtern Calcium und die in Pflanzenkost in großer Menge vorkommende Phytinsäure die Bioverfügbarkeit von Zink erheblich [80]. Dies stimmt mit dem Befund überein, dass Proteinmangel in der Ernährung zu einem Zinkmangel führt [81]. Die täglich eingenommenen Phytinsäuremengen betragen bei rein vegetarischer Ernährung bis zu 2500 mg/Tag [82]. Durch Phytinsäure wird nicht nur das in der Nahrung enthaltene Zink, sondern auch das endogen in das Darmlumen wieder ausgeschiedene Zink aufgrund von Komplexierung an der Rückresorption gehindert. Die Verluste von Zink mit dem Stuhl werden durch Phytinsäure erheblich gesteigert [83].

So gesund eine Reduktion des Fleisch- und Fettkonsums ist, kann doch eine rein vegetarische Ernährung ein Zinkmangelsyndrom mit den oben geschilderten Symptomen induzieren. Hohe Mengen an Calcium verstärken die Resorptionsbehinderung von Zink durch Phytinsäure noch zusätzlich durch Bildung unlöslicher Ca-Zn-Phytinsäure-Komplexe [28, 84]. Eine Supplementierung von Zink ist daher besonders vegetarisch orientierten Menschen zu empfehlen, um den mit rein pflanzenbasierter Ernährung einhergehenden Zinkverlust zu kompensieren.

Histidin verbessert die Resorption und Bioverfügbarkeit von Zink

Zink bindet physiologisch an eine Reihe von Proteinen. Häufig findet man an der Bindungsstelle die Aminosäure Histidin, z.B. in katalytisch wichtigen Enzymen (Zinkfinger) oder im Albumin [85-89]. So hat Histidin eine derart hohe komplexbildende Affinität zu Zink, dass es die Verdrängung von Naloxon und anderer Morphin-Derivaten durch Zink aus der Rezeptorbindung am Rattencortex wieder aufheben kann [90, 91].

Auch die hemmende Wirkung von Zink-Ionen auf die Lactatproduktion kann durch die Zugabe von Histidin komplett aufgehoben werden [92]. Zur Nahrungsergänzung nutzbare Komplexe enthalten Zink und Histidin im Verhältnis 1:2 (Zink-bis-Histidin) [93, 94]. Lediglich sehr große Histidinmengen (Zink: Histidin < 1: 2000), die praktisch einer reinen Histidinzufuhr gleichzusetzen sind, beeinflussen den Zinkhaushalt durch gesteigerte renale Ausscheidung [95, 96] sogar so ungünstig, dass ein Zinkmangel auftreten kann [97, 98].

Der genaue Mechanismus der Zinkresorption ist noch nicht vollständig geklärt. Neben sogenannten "cysteinreichen intestinalen Proteinen" (CRIP), die regulierend in die Zinkresorption eingreifen sollen [18], wird dem Histidin zugeschrieben, dass es als eine Art Transport-"Fähre" die Zinkresorption steigert [99]. Für das Modell eines offensichtlich selektiven Transports des Komplexes aus L-Histidin und Zink in Form des Zink-bis-Histidin [100] spricht, dass der Prozess durch D-Histidin dosisabhängig gehemmt wird. Für die Aufnahme von Zink über ein solches Aminosäuretransportsystem gibt es viele Hinweise [101-103].

Dass die Aminosäure Histidin die intestinale Zinkresorption deutlich steigert [18], ist bekannt. Man vermutet, dass Histidin und Histidin-enthaltende Peptide (Spaltprodukte der Proteinverdauung) als niedermolekulare zinkbindende Liganden in Konkurrenz zur Phytinsäure treten und somit der Bildung unlöslicher Ca-Zn-Phytinsäure-Komplexe entgegenwirken [18]. In gezielten klinischen Untersuchungen der Resorption fand man bei Verabreichung von Zink-Histidin-Komplexen um 25% höhere Serum-Zink-Konzentrationen als bei äquivalenten Dosen von Zinksulfat [104]. Die Gesamtresorption lag bei Gabe von Zink-Histidin rechnerisch sogar um 30 bis 40 % höher [104]. Die Gabe von 15 mg Zink-Histidin führte zu vergleichbaren Serumspiegeln wie 45 mg Zinksulfat.

Um die Bioverfügbarkeit zu optimieren, empfiehlt sich die Einnahme von Zink-Histidin vor dem Essen; vergleichenden Untersuchungen zufolge sinkt die Bioverfügbarkeit eine Stunde nach der Mahlzeit ab [105]. Wie bereits erwähnt, kann eine lactoovovegetarische Ernährungsweise wegen des hohen Phytinsäure- und des vergleichsweise niedrigen Zinkgehaltes in der Nahrung zu einer verringerten Zinkresorption führen [79]. Dies untermauert die Bedeutung von Histidin in einer Protein-haltigen Diät für die Zinkresorption. Umgekehrt führt Zinkmangel auch zur Verarmung an Histidin und zu einem geringeren Einbau dieser Aminosäure in die Proteine der Gewebe [106]. Daher macht es Sinn, bei Zinkmangel gleichzeitig Histidin zu substituieren.

Empfehlungen für die therapeutische Anwendung und Dosierung von Zink-Histidin

In Langzeitstudien an gesunden Probanden erwies sich die tägliche Gabe von 10 mg Zink als nicht ausreichend für die Erzielung einer ausgeglichenen Bilanz [107]. Man schätzt die endogenen Verluste von Zink über Hautabschilferungen, Haare, Schweiß und Darmabschilferungen auf 2,7 mg Zink pro Tag [108]. Aus diesen Abschätzungen ergibt sich die Empfehlung einer tägliche Zinkzufuhr von über 12,7 mg Zink pro Tag.

Das US-amerikanische National Research Council (NRC) sieht eine tatsächlich resorbierte Menge von 2,5 mg Zink pro Tag als adäquat an, um den physiologischen Zinkverlust zu ersetzen. Unter Berücksichtigung einer mittleren Resorptionsrate von 20 bis 30% aus den zugeführten Zinkquellen kommen sowohl die sogenannte VERA-Studie als auch die europäischen Empfehlungen für die Nährstoffzufuhr zu Einnahmeempfehlungen, die sich in der berechneten Größenordnung bewegen [109-111].

Zu berücksichtigen ist allerdings, dass sich die VERA-Studie auf den Zinkbedarf von gesunden Erwachsenen bezieht und der Bedarf bei den verschiedenen Risikogruppen höher liegen kann. Als Supplement wird Zink im Dosisbereich von umgerechnet 3 bis 25 mg in Form unterschiedlicher Salze (wie Zinksulfat, -gluconat, -(hydroxy)aspartat oder -orotat sowie als Zinkhistidinat 2H₂O) sowie in verschiedenen Formulierungen (Kapseln, Tabletten, Filmtabletten, Brausetabletten) angeboten [112]. Im Hinblick auf die oben genannten Dosisempfehlungen und die biopharmazeutischen Eigenschaften scheint Zink-Histidin in einer Dosis von 94 mg/Dosis entsprechend 15 mg Zink) besonders gut zur Prophylaxe und Behandlung eines Zinkmangels geeignet zu sein.

Zink-Histidin: Wissenswertes für die Beratung

Der Einsatz des Komplexes Zink-Histidin (1:2) ist als die derzeit physiologisch sinnvollste Methode der Zinksupplementierung anzusehen, da zum einen Histidin der physiologische Bindungspartner von Zink in Enzymen, Proteinen (Albumin) und Transportprozessen ist, und zum anderen aufgrund der physiologischen Assoziation von Zink und Histidin bei Zinkmangel gleichfalls mit einer Verarmung an Histidin gerechnet werden muss.

Schließlich ist auch von einem selektiv erleichterten Transportprozess für Zink-Histidin auszugehen, der mit der Affinität der Aminosäure Histidin zum Bindegewebe zusammenhängen dürfte. Die Bioverfügbarkeit von Zink-Histidin ist gegenüber Zinksulfat beim Menschen bis auf das Dreifache erhöht. Der Zink-Histidin-Komplex sollte optimalerweise vor den Mahlzeiten eingenommen werden. Die empfohlene Tagesdosis von 15 mg Zink entspricht dabei der Zufuhr von 94 mg Zinkhistidin. Zubereitungen ohne Zusatz künstlicher Farbstoffe sind zu bevorzugen, vor allem bei Atopikern (Farbstoff-Intoleranzreaktionen).

Eine Supplementierung mit Zink-Histidin ist bei zahlreichen Erkrankungen oder mit Zinkmangel assoziierten physiologischen Zuständen angezeigt, z.B. bei Reduktionsdiäten, die häufig mit Zinkmangel einhergehen, rein vegetarischer Ernährung, bei der die in der Nahrung überreichlich vorkommende Phytinsäure eine effektive Resorption des ohnehin relativ knappen Zinks verhindert, Erkrankungen der Haut und Schleimhäute (z.B. Alopezie, Akne, Acrodermatitis enteropathica), immunologischen und entzündlichen Erkrankungen (z.B. Erkältungskrankheiten, rheumatische Erkrankungen, Psoriasis, Neurodermitis, Heuschnupfen), hormonellen Störungen(Fertilitätsstörungen, Akne).

Ein Hinweis zum Schluss: Die Anwendung bei chronischen Erkrankungen, vor allem bei Alopezie, setzt eine Langzeitsupplementierung voraus. Dies gilt jedoch nicht für akute Prozesse wie z. B. Virusinfektionen: Die rechtzeitige Einnahme von Zinksupplementen gleich zu Beginn der Erkältungssymptomatik kann die Dauer und Schwere der Krankheit rasch positiv beeinflussen.

Fußnote ¹ Curazink®, Hersteller RedinoMedica, Bielefeld. 1 Kapsel enthält Zinkhistidinat 2H₂O 94 mg (entspr. 15 mg Zink).