COX-2-Inhibitoren: Celecoxib ist für den Magen besser als Diclofenac

20 bis 30% aller Patienten, die nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einnehmen, entwickeln darunter dauerhafte Magen- Darm-Beschwerden. Über 10% brechen die Therapie aus diesem Grund ab. Zum Teil treten die gastrointestinalen Beschwerden zusammen mit einem Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür auf. Durch Komplikationen, wie Blutungen oder Perforation, können die Geschwüre lebensbedrohlich werden.

Selektive COX-2-Hemmer

Alle NSAR hemmen die beiden Isoformen der Cyclooxygenase, COX-1 und COX-2, allerdings in unterschiedlichem Ausmaß. Diese Beobachtung führte zur Hypothese, dass ihre therapeutischen Wirkungen über die COX-2-Hemmung, ihre toxischen Wirkungen (insbesondere die gastrointestinalen Läsionen) dagegen über die COX-1-Hemmung vermittelt werden. Daraufhin wurden gezielt selektive COX-2-Hemmer entwickelt. Der erste – Rofecoxib (Vioxx®) – ist bereits zugelassen. Der zweite – Celecoxib – hat jetzt eine große klinische Vergleichsstudie durchlaufen.

Klinische Studie mit Celecoxib

In der randomisierten Doppelblindstudie wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Celecoxib mit dem unspezifischen COX-Inhibitor Diclofenac in einer Langzeitbehandlung an Patienten mit rheumatoider Arthritis verglichen. Diclofenac wurde gewählt, weil es häufig verordnet wird und ein für konventionelle NSAR günstiges gastrointestinales Sicherheitsprofil haben soll.

An der Studie nahmen an 132 Zentren in Europa, Israel, Südafrika, Australien und Neuseeland 655 Patienten teil, rund drei Viertel davon Frauen. Alle litten seit mindestens sechs Monaten an Rheuma, das erst im Erwachsenenalter begonnen hatte. Es durften kein aktives peptisches Ulkus (oder der Verdacht darauf) und keine Blutung im Magen-Darm-Trakt vorliegen. Die Patienten bekamen 24 Wochen lang zweimal täglich 200 mg Celecoxib (n = 326) oder 75 mg Diclofenac (n = 329) zur oralen Einnahme. Nicht erlaubt waren die gleichzeitige Einnahme von Antikoagulanzien, anderen NSAR (einschließlich niedrig dosierter Acetylsalicylsäure) oder der chronische Gebrauch von Analgetika oder Anti-Ulkus-Therapeutika.

Zu Beginn, alle vier Wochen und nach 24 Wochen bzw. bei Therapieabbruch wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung kontrolliert. Primäre Wirksamkeitskriterien waren die Einstufung der Arthritis durch die Ärzte bzw. die Patienten auf einer Skala von 1 bis 5 und die Zahl der schmerzhaften bzw. geschwollenen Gelenke nach Einschätzung der Patienten. Die gastrointestinale Sicherheit wurde an allen Zentren, an denen dies möglich war, mit einer Endoskopie des oberen Gastrointestinaltraktes innerhalb von sieben Tagen nach Behandlungsende ermittelt. Der Gastroduodenoskopie unterzogen sich 430 Patienten – 212 mit Celecoxib und 218 mit Diclofenac.

Celecoxib: bessere gastrointestinale Verträglichkeit

Die beiden nichtsteroidalen Antirheumatika hatten eine ähnliche Wirkung auf fast alle Schmerzund Entzündungsparameter der rheumatoiden Arthritis. Auch die Zahl der Patienten, bei denen die Behandlung wegen mangelnder Wirksamkeit vorzeitig abgesetzt wurde, war ähnlich: 26 (8%) mit Celecoxib und 22 (7%) mit Diclofenac. Unterschiedlich fielen die endoskopisch sichtbaren Verletzungen von Magen- und Zwölffingerdarm-Schleimhaut aus: Während nur rund 4% der Patienten mit dem neuen Antirheumatikum ein Ulkus aufwiesen, waren es mit Diclofenac fast viermal soviel (15%). Mit Celecoxib war das Ulkus im Mittel 0,5 cm groß, mit Diclofenac im Mittel 1,0 cm.

118 Patienten mit Celecoxib (36%) und 159 mit Diclofenac (48%) berichteten über gastrointestinale Nebenwirkungen, vor allem Durchfälle, Bauchschmerzen und Verdauungsstörungen (Dyspepsie). Bauchschmerzen kamen mit dem neuen NSAR signifikant seltener vor als mit dem konventionellen: bei 11% gegenüber 21% der Behandelten. Wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen brachen 18 Patienten mit Celecoxib (6%) und 51 mit Diclofenac (16%) die Therapie vorzeitig ab.

Celecoxib und Diclofenac wirken gleich gut

Demnach hat bei rheumatoider Arthritis die zweimal tägliche Gabe von 200 mg Celecoxib etwa die gleiche antientzündliche und schmerzstillende Wirkung wie zweimal täglich 75 mg Diclofenac, zugleich aber eine höhere gastrointestinale Sicherheit und Verträglichkeit. Die Häufigkeit endoskopisch sichtbarer Ulzera im Magen und Zwölffingerdarm ist allerdings nur ein Surrogat(Ersatz-)Parameter. Ob mit dem COX-2-selektiven Antirheumatikum tatsächlich weniger Ulkuskomplikationen auftreten, muss noch geprüft werden.

Zwei Isoformen der Cyclooxygenase

Nichtsteroidale Antirheumatika wirken antientzündlich, indem sie die Cyclooxygenase hemmen. Das Enzym wandelt Arachidonsäure in Prostaglandin- Vorstufen um. Seit einigen Jahren weiß man, dass die Cyclooxygenase zwei Isoformen vorkommt: