Onkologie: Pharmakogenomische Studien für eine individualisierte Krebstherapie

Da ein komplettes pathologisches Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie ein anerkannter Marker für ein verlängertes rückfallfreies Überleben nach Chemotherapie bei Brustkrebs ist, wäre es sehr hilfreich, eine Voraussage darüber treffen zu können, bei welchem Patienten mit welcher Chemotherapie die Wahrscheinlichkeit für ein komplettes Ansprechen am größten ist. Die Analyse von tumorspezifischen genetischen Polymorphismen könnte möglicherweise schon bald eine Hilfe für solche Entscheidungen sein. Untersucht wurde, inwieweit bestimmte genetische Polymorphismen individueller Brustkrebszellen ein Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie voraussagen können.

Die Forscher benutzten die Microarray-Technologie, um Tausende Gene von 24 Brustkrebspatientinnen mit frühem Brustkrebs zu bestimmen. Diese verglichen sie mit den genetischen Mustern von Patientinnen, deren Tumore durch eine sequenzielle Chemotherapie von wöchentlichem Paclitaxel und anschließender Polychemotherapie mit den Zytostatika 5-Fluorouracil, Adriamycin und Cyclophosphamid (FAC) ein komplettes Ansprechen gezeigt hatten. Dadurch konnten fünf Gene identifiziert werden, die offensichtlich auf ein gutes Ansprechen der Chemotherapie hindeuteten.

Anschließend wurde an 21 weiteren Patientinnen getestet, inwieweit die angestrebte Voraussagbarkeit des Ansprechens wirklich funktionierte. Von diesen 21 Patientinnen wiesen vier die zuvor definierten Marker auf, und von diesen vier erfuhren drei (75%) eine komplette histologische Remission nach der neoadjuvanten Chemotherapie. Diese Zahl muss verglichen werden mit einem nur 25- bis 30%igen Ansprechen auf die gleiche Chemotherapie bei unselektierten Patientinnen.

Weiterentwicklung in der Antiangiogenese-Therapie

Schon lange werden große Hoffnungen in eine Unterbindung der Blutzufuhr zu Tumoren und dadurch auf eine neue therapeutische Option bei malignen Erkrankungen gesetzt. Vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren (VEGF) sind mit verantwortlich für die Neubildung und das Wachstum solcher Blutgefäße. Rezeptoren, deren Aktivierung diese Prozesse fördern, sind bei den meisten malignen Erkrankungen überexprimiert, noch bevor es zu der eigentlichen Gefäßbildung kommt.

Bisher konnte nur in wenigen Studien ein Überlebensvorteil unter einer Behandlung mit Angiogenese-Hemmstoffen gezeigt werden, und mit einer Monotherapie konnte bisher in großen Studien noch kein Überlebensvorteil nachgewiesen werden. Nun wurde eine Phase-III-Studie mit einer Antiangiogenese-Strategie in der Krebsbehandlung vorgestellt, die einen deutlichen Überlebensvorteil zeigte: Getestet wurde die Kombination des VEGF-Rezeptorenblockers Bevacizumab mit Zytostatika: 925 Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinomen wurden in drei Studienarmen randomisiert und erhielten als First-line-Behandlung entweder

• als Bolus die Kombination aus Irinotecan + 5-Fluorouracil (5-FU) + Folinsäure (FA) und ein Plazebo
• als Bolus die Kombination aus Irinotecan + 5-FU + FA und Bevacizumab 5 mg/kg alle zwei Wochen
• als Bolus 5-FU + FA und 5 mg/kg Bevacizumab

Bei Progression der Erkrankung wurde die Verblindung aufgehoben, und die Patienten konnten Bevacizumab in Kombination mit einer Second-line-Behandlung weiter nehmen. Primärer Endpunkt war das Überleben; sekundäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben, Ansprechrate, Dauer des Ansprechens und die Lebensqualität.

Bei einer guten Verträglichkeit der Kombination aus Irinotecan + 5-Fluorouracil + Folinsäure und Bevacizumab betrug das mediane Überleben 20,3 Mo-nate, in der Gruppe ohne Bevacizumab nur 15,6 Monate (p = 0,00003). Progressionsfreies Überleben (10,6 vs. 6,2 Monate, p < 0,00001), Ansprechrate (45% vs. 35%) und Dauer des Ansprechens (10,4 vs. 7,1 Monate) waren ebenfalls bei der Kombination mit dem Antikörper signifikant besser.

Können Lipidsenker das Krebsrisiko senken?

Bereits einige präklinische Studien lassen vermuten, dass HMG-CoA-Reduktasehemmer eine Rolle in der Krebsbekämpfung spielen könnten. Das Ziel einer vorgestellten Studie war der Vergleich des Krebsrisikos zwischen den Anwendern von Statinen und denen, die andere kardiovaskuläre Medikationen erhielten. Von einer holländischen Datenbank, die die Medikationsdaten von ca. 300 000 Einwohnern aus acht holländischen Städten enthielt, wurden über 14 Jahre alle Patienten, die eine oder mehrere Verschreibungen für ein kardiovaskuläres Medikament erhalten hatten, ausgewertet. Unter ihnen fand man 3219 Krebspatienten.

Abgesehen von den Statinen wurden auch andere mögliche Einflussfaktoren wie Diabetes, Zusatzmedikationen, Gebrauch von Diuretika, ACE-Hemmern, Calciumkanalblockern und anderen Lipidsenkern als Statine untersucht. Letztlich ergab sich, dass der Gebrauch von Statinen statistisch signifikant mit einer 20%igen Reduktion des Krebsrisikos verbunden war.

Weitere Analysen zeigten, dass Statine besonders dann nützlich gewesen waren, wenn sie mehr als vier Jahre angewendet worden waren. Das reduzierte Krebsrisiko glich sich sechs Monate nach Beendigung der Statinmedikation wieder der Normalpopulation an. Die meisten Patienten mit Statintherapie hatten Simvastatin genommen (79,6%), daher können die Ergebnisse dieser Studie nicht auf alle Statine übertragen werden.