Therapie der Hypertonie: Gegen die Monotonie der Monotherapie

Eneas® sei besonders geeignet für ältere Patienten, aber auch für alle Hypertoniker, bei denen eine Monotherapie mit Calciumantagonisten nicht zu einer befriedigenden Blutdruckeinstellung geführt hat, so Merck. Hier werden zwei Wirkstoffe miteinander kombiniert, die sich in dieser Kombination in einer großen Endpunktstudie bereits als besonders effektiv erwiesen haben und für die eine klare Besserung der Prognose der Hypertoniker bewiesen wurde.

Monotherapie zumeist unbefriedigend

Bei der Behandlung der Hypertonie handelt es sich in den meisten Fällen um eine Primärprävention. Gute Ergebnisse sind jedoch nur zu erreichen, wenn der Blutdruck gut eingestellt ist und normotensive Blutdruckbereiche erreicht werden. Die neuen Therapieempfehlungen der Deutschen Liga zur Bekämpfung des hohen Blutdruckes/Deutsche Hypertonie-Gesellschaft sehen fünf Substanzgruppen für die Monotherapie vor. Dies sind Beta-Blocker, Diuretika, ACE-Hemmer, AT1-Blocker sowie die Calciumantagonisten. Mit einer Monotherapie, mit der eine blutdrucksenkende Therapie begonnen werden soll, kann nur bei ca. 50% der Patienten eine Normalisierung des Blutdrucks (d. h. Werte unter 140/90 mmHg) erreicht werden.

Nachdem die Calciumantagonisten in den letzten Jahren kritisch beurteilt worden waren, steht heute jedoch fest, dass sie in der Hypertoniebehandlung unverzichtbar sind. Günstig ist ihr Einsatz in Kombination mit einem ACE-Hemmer. In den aktuellen Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga/Deutschen Hypertonie Gesellschaft wird bei der Therapie mit zwei Antihypertensiva vorgeschlagen, dass die Kombinationstherapie entweder ein Diuretikum zusammen mit einem Beta-Blocker, einem Calciumantagonisten, einem ACE-Hemmer oder einem AT1-Rezeptorantagonisten enthält oder aus der Kombination eines Calciumantagonisten mit einem Beta-Blocker, einem ACE-Hemmer oder einem AT1-Rezeptorantagonisten besteht.

Kontrovers diskutiere Kombinationstherapie

Vor diesem Hintergrund wird vermehrt diskutiert, dass der Stellenwert einer Kombinationstherapie gerade auch in Form von Fixkombinationen neu überdacht werden sollte. In der Vergangenheit überwog eine Zurückhaltung gegenüber fixen Kombinationen. Diese beruhte auf generellen pharmakologischen Erwägungen, die unter anderem mit der nicht individuell anpassbaren Dosierung der Einzelsubstanzen oder mit der nicht sinnvollen Auswahl der Kombinationspartner hinsichtlich der pharmakologischen Wirkung oder der pharmakokinetischen Eigenschaften häufig zu Recht begründet war.

Bei der fixen Kombination von zwei Wirkstoffen sollte gewährleistet sein, dass sich die Wirkungen der Einzelpartner addieren, besser noch eine überadditive Wirkung erzielt wird, wobei bei gleicher antihypertensiver Wirksamkeit auch gleichzeitig eine verbesserte Verträglichkeit in Form einer Abnahme der unerwünschten Wirkungen zu verzeichnen sein sollte.

Reduktion der Inzidenz von Knöchelödemen

Bei der fixen Kombination des ACE-Hemmers Enalapril mit dem Dihydropyridin-Calciumantagonisten Nitrendipin wurde in einer Dosisfindungsstudie gezeigt, dass die Kombinationstherapie der Monotherapie überlegen war. Die stärkste Senkung des diastolischen Blutdrucks wurde mit der Kombination von 20 mg Nitrendipin und 10 mg Enalapril erzielt.

In zwei Folgestudien kam es zu einer signifikant stärkeren Absenkung sowohl der diastolischen als auch der systolischen Blutdruckwerte im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie. Unter der Fixkombination wird auch die Inzidenz von Ödemen deutlich reduziert. Nitrendipin bewirkt – überwiegend an den peripheren Widerstandsgefäßen – eine Hemmung des transmembranären Einstroms extrazellulärer Calciumionen, was zur Blutdrucksenkung führt.

Aufgrund der Blutdrucksenkung und des ausschließlich peripheren Angriffspunktes kommt es zu einer reflektorischen Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und des Sympathikus. Durch die gleichzeitige Gabe eines ACE-Hemmers wie Enalapril werden diese gegenregulatorischen Mechanismen abgeschwächt.

Synergistische Effekte der Kombinationspartner

Unter Enalapril werden nicht alle Angiotensin-II-bildenden Enzyme gehemmt, so dass noch über verschiedene andere Systeme Angiotensin II entstehen kann, das vasokonstriktorisch wirkt. Hier spielen Ca⁺⁺-Ionen eine bedeutende Rolle. Gleichzeitig verabreichte Calciumantagonisten hemmen den Ca⁺⁺-Einwärtsstrom, womit intrazellulär weniger Ca⁺⁺ für die Signaltransduktion zur Verfügung steht und damit dieser vasokonstriktorische Effekt abgeschwächt wird.

An der Niere hemmen Calciumantagonisten vom Dihydropyridintyp vorwiegend den Tonus des Vas afferens, wohingegen ACE-Hemmer vornehmlich den Tonus des Vas efferens vermindern. Daraus lässt sich ein günstiger Synergismus bei gestörter Nierenfunktion ableiten. Calciumantagonisten werden über Cytochrom P450 3A4 eliminiert, die gebildeten Metabolite sind pharmakologisch unwirksam.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Nitrendipin liegt bei 20 bis 30%, die Eliminationshalbwertszeit bei 8 bis 12 Stunden. Das Pro-Drug Enalapril wird nach oraler Einnahme durch Esterasen bzw. über Hydrolyse in die eigentliche Wirkform Enalaprilat umgewandelt, das dann mit einer Halbwertszeit von ca. 12 Stunden unverändert renal eliminiert wird. Phase-I-Untersuchungen zeigten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Nitrendipin und Enalapril.

Höhere Compliance durch Einmalgabe

Ein zu hoher Blutdruck und erhöhte Blutzuckerwerte sowie hohe Cholesterinspiegel können ohne stärkeres Krankheitsgefühl über lange Zeit bestehen. Besonders deutlich wird dies am Beispiel der Hypertonie: In Deutschland leben etwa 16 Millionen Hypertoniker, von denen nur 50% bekannt sind. Von diesen 8 Millionen werden nur 50% antihypertensiv behandelt, aber wiederum nur 50% entsprechend den Forderungen der Fachgesellschaften, dass heißt ihr Blutdruck ist auf einen Wert < 140/90 mmHg eingestellt.

Grund dafür ist häufig eine mangelhafte Compliance des Patienten – und oft auch des Arztes. Gerade bei der Langzeittherapie steigt die Einnahmedisziplin, wenn die Zahl der täglich einzunehmenden Tabletten reduziert werden kann. Hier liegen die entscheidenden Vorteile der Fixkombination: Durch die Überaddition der Einzeleffekte steigt die Responderquote.

Dank der niedrigeren Dosierungen und der günstigen Interaktionen treten weniger Nebenwirkungen auf. Es kommt zu Synergieeffekten bei der Organprotektion und dem Gefäßschutz. Während bei zweimal täglicher Tabletteneinnahme im Verlauf eines Jahres nur 29% der Hypertoniker therapietreu geblieben waren, verdoppelte die tägliche Einmalgabe der Tabletten die Compliance der Patienten auf mehr als 56%.