Arzneimittel und Therapie

Prostatakarzinom: Depotsystem gewährleistet Wirkstofffreisetzung über drei Mon

Das deutsch-amerikanische Biotechnologie-Unternehmen MediGene AG hat vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Zulassung für die Dreimonats-Dosierung von Leuprorelin (Eligard®, bisher Leuprogel®) zur Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs erhalten. Die kontinuierliche Freisetzung des Leuprorelinacetats wird in der neuen Darreichungsform durch eine Biopolymer-Matrix, dem Atrigel®-Verabreichungssystem, gewährleistet, das die anhaltende Freisetzung nach einer Injektion unter die Haut ermöglicht. .

Leuprorelin ist ein LHRH-Agonist (LHRH = Luteinisierendes Hormon Releasing Hormon), das den Testosteronspiegel im Körper stark und dauerhaft senkt und dadurch das Tumorwachstum bei Patienten mit hormonabhängigem Prostatakrebs im Rahmen der palliativen Therapie unterdrückt

Einfache Handhabung

Die kontinuierliche und effiziente Freisetzung des Wirkstoffs Leuprorelinacetat wird durch eine Biopolymer-Matrix (Atrigel®-Depotsystem) gewährleistet. Die Atrigel®-Depottechnologie, ein drug delivery system der Atrix Laboratories Inc., ermöglicht die anhaltende Freisetzung über die Dauer von einem bzw. drei Monaten. Dabei wird mit einer flüssigen Polymerformulierung Leuprorelinacetat unter die Haut des Patienten gespritzt. Dieses bildet dort ein festes Implantat, das den Wirkstoff langsam und kontinuierlich freisetzt, während sich das bioabbaubare Depot auflöst. Bei bisher zur Verfügung stehenden Leuprorelin-Depotpräparate (Enantone® Monats-Depot und Trenantone® Dreimonats-Depot) handelte es sich um Zweikammerspritzen mit Retardmikrokapseln und einem Suspensionsmittel, bei denen vor der Anwendung erst eine gebrauchsfertige Suspension hergestellt werden musste.

Dreimonats-Dosierung: erweiterte Anwendungsmöglichkeiten

Klinische Studien zeigen, dass bei 94% der Patienten der Testosteronspiegel bereits mit der ersten Injektion des Matrix-Depotsystem dauerhaft gesenkt werden kann. In der Phase-III-Zulassungsstudie, einer offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen Studie mit dem Dreimonats-Depotpräparat über sechs Monate, wurden Testosteron- und Leuprorelin-Serumspiegel von 117 Patienten kontinuierlich untersucht.

Bei zwei Injektionen (Tag 1 und 84) zeigte sich eine effiziente Senkung des Testosteron-Serumspiegels. Nur bei einem Patienten kam es zu einem Wiederanstieg des Testosteron-Serumspiegels über die Kastrationsschwelle ("Break-through"). Damit scheint die Abgabe des Wirkstoffs aus dem Depot sicher, effektiv und gleichmäßig zu erfolgen. Die erreichten Testosteronwerte liegen bei dem Dreimonats-Depotpräparat ebenso wie bei dem Einmonats-Depot deutlich unter 50 ng/dl, dem anerkannten Wert der klinischen Kastration. Das Sicherheitsprofil dieses Leuprorelin Dreimonats-Depots ist vergleichbar dem anderer LHRH-Analoga.

Die unerwünschten Wirkungen sind überwiegend eine Folge der pharmakologischen Kastration und treten bei vergleichbaren Therapien in ähnlichem Umfang auf. Die typischen Nebenwirkungen sind Hitzewallungen, Müdigkeit, Atrophie der Hoden und intestinale Beschwerden. Da die Injektions-Kanüle sehr dünn und kurz ist, kommt es bei Verabreichung nur zu leichten und kurzen Beschwerden in Form von Hautirritationen.

Absenkung des Testosteronspiegels

Leuprorelinacetat ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden releasing-Faktors LHRH (Luteinisierendes Hormon Releasing Hormon), der die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die gonadale Steroidsynthese. Die Folge davon ist eine Freisetzung von Testosteron aus den Leydig-Zellen der Hoden. Leuprorelinacetat bewirkt eine Hemmung der Gonadotropinfreisetzung, wenn die Substanz kontinuierlich in therapeutischen Dosen verabreicht wird. Es kommt zu einer Senkung des Testosteronspiegels und damit zur Beeinflussung des bösartig entarteten Prostataepithels, das durch Dihydrotestosteron – gebildet durch Reduktion von Testosteron in den Prostatazellen – normalerweise stimuliert wird.

Im Gegensatz zum physiologischen LHRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert der LHRH-Agonist Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die LHRH-Rezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung ("down regulation"). Die chronische Anwendung solcher Analogverbindungen bei einer symptomatischen Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms führt zu einer Entleerung von Luteinisierungshormon aus der Hypophyse, an die sich eine Abschwächung der LHRH-Rezeptoren anschließt. Als Folge davon wird die Hypophyse gegenüber weiterer Stimulierung refraktär und unempfindlich. Der Testosteronspiegel wird dabei in den Kastrationsbereich abgesenkt. ck

Das deutsch-amerikanische Biotechnologie-Unternehmen MediGene AG hat vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte die Zulassung für die Dreimonats-Dosierung von Leuprorelin (Eligard, bisher Leuprogel) zur Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs erhalten. Die kontinuierliche Freisetzung des Leuprorelinacetats wird in der neuen Darreichungsform durch eine Biopolymer-Matrix gewährleistet. Das Atrigel-Verabreichungssystem ermöglicht die anhaltende Freisetzung nach einer Injektion unter die Haut.

Krebserkrankung Nr. 1

Das Prostatakarzinom ist in Deutschland die häufigste Krebserkrankung beim Mann. Jährlich erkranken etwa 32 000 Männer an dem bösartigen Tumor der Vorsteherdrüse. Mit einer Mortalitätsrate von über 9% ist das Prostatakarzinom nach Lungen- und Darmkrebs die dritthäufigste Krebstodesursache bei Männern. Im Jahr 2001 waren in den fünf großen europäischen Ländern Deutschland, England, Frankreich, Spanien und Italien rund 583000 Männer an Prostatakrebs erkrankt.

Chemische Kastration bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom

Die hormonsenkende Therapie gilt als ein Grundpfeiler der Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms. Die Behandlung beruht auf der Beobachtung, dass bei Eunuchen niemals ein Prostatakrebs festgestellt wurde und sich die Vorsteherdrüse nach Kastration sowie unter weiblichen Hormonen zurückbildet. Lange waren eine Estrogenbehandlung und die Orchiektomie, die operative Entfernung der Hoden, die Therapie der Wahl bei metastasierendem Prostatakarzinom. Als bessere Alternativen zur Orchiektomie gelten heute die LHRH-Analoga, die zu einer medikamentös induzierten Kastration führen oder der Einsatz von Antiandrogenen, die die männlichen Hormone blockieren, so dass das Wachstum der bösartigen Prostatazellen gebremst wird.

Das natürlich vorkommende Luteinisierendes Hormon Releasing Hormon (LHRH) stimuliert die Freisetzung der Gonadotropine, des Luteinisierungshormons und follikelstimulierenden Hormons aus dem Hypophysenvorderlappen. Die Folge davon ist eine Freisetzung von Testosteron aus den Leydig-Zellen der Hoden. Die Gonadotropinunterdrückung und Senkung der Serum-Testosteronkonzentrationen sind daher die Rationale für den Einsatz von LHRH-Analoga beim Prostatakarzinom.

Alle LHRH-Agonisten weisen etwa gleiche Wirkqualitäten auf. Sie werden als Monats- oder Dreimonatsdepots (z. B. Enantone®, Trenantone®) unter die Haut injiziert. Der Therapieerfolg ist vergleichbar mit der Kastration. Die Wirkung ist reversibel: eine begonnene Hormonbehandlung muss konsequent bis an das Lebensende fortgeführt werden.

Quelle und weitere Infos: www.prostata.de

DAZ 2004, Nr. 10, S. 42, 29.02.2004

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