Kampf den Viren!

Eine ständige Bedrohung

Die Zahlen sprechen für sich:

• Im Jahre 2004 sind weltweit über 3 Millionen Menschen an den Folgen der Immunschwächekrankheit AIDS gestorben.
• Die chronische Hepatitis B belegt einen Platz unter den zehn häufigsten Todesursachen.
• Schätzungen der WHO zufolge führen saisonale Influenza-Epidemien allein in den Industrieländern zu drei bis fünf Millionen schweren Erkrankungsfällen und 250.000 bis 500.000 Todesfällen.

Zwar ist es teilweise gelungen, mithilfe von Impfungen und Medikamenten die Viren in Schach zu halten. Doch gerade die HI-Viren, Hepatitis- und Influenza-Viren geben sich nicht so leicht geschlagen. Ihre extreme Wandlungsfähigkeit lässt immer wieder erfolgversprechende Kampfmaßnahmen ins Leere laufen. Das ist besonders gut am Beispiel der Impfstoffentwicklung und der Suche nach neuen antiretroviralen Substanzen gegen HIV abzulesen.

Doch nicht nur die Wandlungsfähigkeit stellt eine Bedrohung dar. Gefürchtet sind so genannte Superviren, die durch Rekombination des Genoms unterschiedlicher Viren – zum Beispiel des Vogelgrippe-Virus und des menschlichen Influenza-Virus – entstehen könnten. Superviren könnten von gängigen Impfstoffen nicht mehr zu erfassen und gegen alle antiretroviralen Substanzen resistent sein.

HIV und AIDS

Seit Ausbruch der AIDS-Epidemie sind in Deutschland schon weit über 20.000 Menschen an den Folgen dieses Immunschwächesyndroms gestorben, weltweit waren es alleine im Jahre 2004 3,1 Millionen Menschen. Damit hat AIDS inzwischen eine Spitzenposition in der Todesursachenstatistik erobert. Mit der Entdeckung des für die Entstehung von AIDS verantwortlichen Retrovirus HIV im Jahre 1983 war die Hoffnung verknüpft, ziemlich schnell eine Strategie zur Besiegung von AIDS zu finden. Doch diese Hoffnung war trügerisch.

Die Erforschung des HI-Virus hat zwar dazu beigetragen, dass die Angriffsmechanismen der Viren besser verstanden werden und Medikamente entwickelt wurden, die gezielt in den Vermehrungszyklus eingreifen. Doch bislang kann mit keiner medikamentösen Strategie eine Heilung erzielt werden.

Wie agiert das HI-Virus?

Das HI-Virus ist von einer Lipidhülle umgeben, in der zwei wichtige Glykoproteine (gp) lokalisiert sind: das transmembranäre gp 41 und das externe gp 120. Nach innen schließt sich die Matrix an, die aus dem Protein p 17 gebildet wird. In der Matrix befindet sich ein zylindrisches Capsid, das hauptsächlich aus dem Protein p 24 aufgebaut ist; in ihm sind zwei identische RNA-Stränge sowie die Enzyme Reverse Transkriptase, Integrase und HIV-Protease lokalisiert.

CD4-positive Immunzellen des Wirtsorganismus sind die wichtigsten strategischen Ziele der HI-Viren. Die Viren binden mithilfe des Hüllproteins gp 120 an das Oberflächenprotein CD4 der Immunzellen und ebnen damit den Weg für das Andocken an weitere Korezeptoren. Durch Interaktion von gp 41 mit der Zellmembran wird die Fusion der Virushülle mit der Zellmembran eingeleitet. Im Anschluss daran gelangt das Virion in die Immunzelle, wo die Virus-RNA mithilfe der Reversen Transkriptase in doppelsträngige DNA umgeschrieben wird, die wiederum mithilfe der Integrase in das Genom der Zelle eingebaut wird.

Damit sind die Voraussetzungen für die Vermehrung des Virus geschaffen. Durch Expression der fremden DNA bildet die Zelle neue Virionen. Diese umgeben sich bei der Ausknospung mit Molekülen der Zellmembran und bauen sich eine Lipidhülle: Neue infektiöse Viren sind entstanden.

Medikamentöse Strategien

Medikamentöse Strategien gegen HIV zielen darauf ab, den Vermehrungszyklus zu unterbrechen:

• Hemmstoffe der Reversen Transkriptase sollen die Übersetzung der RNA in DNA verhindern.
• Fusionshemmer sollen die Fusion von Virushülle und Zellmembran unterbinden.
• HIV-Proteaseinhibitoren sollen die Spaltung des viralen Polyproteins in die für den Aufbau neuer Viren wichtigen "Bausteine" unmöglich machen HIV-Korezeptor-Inhibitoren, Integraseinhibitoren, Zinkfingerinhibitoren und siRNA zum Abbau der HIV-Boten-RNA sind weitere interessante medikamentöse Strategien, die sich allerdings noch im Entwicklungsstadium befinden. Vielversprechend ist auch die therapeutische Vakzinierung, bei der versucht wird, unter laufender antiretroviraler Therapie zusätzlich eine effektive Immunantwort gegen das Virus zu induzieren.

Antiretrovirale Therapie heute

Standard in der antiretroviralen Therapie ist heute eine Kombination aus drei antiretroviral wirkenden Substanzen. Folgende Möglichkeiten bestehen:

• ein geboosteter Proteaseinhibitor plus zwei nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren,
• ein nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (z. B. Efavirenz) plus zwei nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren,
• drei nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.

Letztere Möglichkeit wird allerdings nur noch in Ausnahmesituationen als Initialtherapie empfohlen. Die Kombination von Efavirenz mit zwei Nukleosiden gilt als die Initialtherapie, die am wirksamsten ist und mit der am längsten ein Therapieerfolg zu sichern ist. Die Kombination von Proteaseinhibitor und zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren ist hochwirksam bei fortgeschrittenem Immundefekt.

Jede medikamentöse Therapie muss von Verlaufskontrollen begleitet werden. Bei Therapieversagen muss nach den Ursachen geforscht werden. Plasmaspiegelbestimmungen sowie eine Überprüfung der Resistenzsituation können notwendig werden. Plasmaspiegel unterliegen vor allem wegen des hohen Interaktionspotenzial der antiretroviralen Substanzen großen Schwankungen. Interaktionen sind allerdings weitestgehend vorhersehbar. Wichtige in der antiretroviralen Therapie auftretende Interaktionen sind auf speziellen Internetseiten abrufbar (www.hiv-druginteractions.org, www.ifi-interaktions-hotline.de).

Betrachtet man die Nebenwirkungen, so muss zwischen früh einsetzenden, vorübergehenden und Spät- und Langzeitnebenwirkungen unterschieden werden. Gefährlich ist die Entwicklung einer Lactatazidose oder einer Pankreatitis. Beide Nebenwirkungen können tödlich enden. Das größte Problem für die Langzeittherapie ist allerdings die Lipodystrophie.

Da AIDS nicht heilbar ist und medikamentös nur das Fortschreiten der Erkrankung gebremst werden kann, war man noch bis vor einigen Jahren der Auffassung, dass eine antiretrovirale Therapie so früh und so aggressiv wie möglich in die Wege geleitet werden sollte. Es galt der Leitsatz "hit hard and early" – die entsprechende Therapie wurde als HAART-Therapie bezeichnet. Dieser Weg wurde inzwischen verlassen. Heute wird eher nach dem Motto "so spät wie möglich, aber so früh wie nötig" behandelt. Richtungweisend ist dabei die Konzentration der CD4-positiven Zellen. Fallen sie auf einen Wert unter 200/µl, sollte auch bei asymptomatischen Patienten eine Therapie eingeleitet werden. Ein weiteres Kriterium ist die Höhe der Viruslast.

Virale Hepatitiden

Eine Hepatitis-Infektion kann durch die Hepatitis-Viren A, B, C, D und E hervorgerufen. Hepatitis-Viren unterscheiden sich in ihrer Infektiosität und im Verlauf der durch sie ausgelösten Hepatitiden.

Die Hälfte aller Hepatitis-Fälle wird durch das Hepatitis-A-Virus verursacht. Es wird fäkal-oral durch enge Kontakte von Mensch zu Mensch oder durch kontaminierte Lebensmittel, Wasser oder Gebrauchsgegenstände übertragen. In vielen Fällen bleibt die Infektion unbemerkt, es kann aber auch – vor allem im Erwachsenenalter – eine Gelbsucht mit schweren Allgemeinsymptomen auftreten. Eine fulminanter Verlauf ist eher selten, mit einer Chronifizierung ist nicht zu rechnen. Eine Hepatitis A erfordert keine spezielle Therapie und führt zu einer lebenslangen Immunität.

Auch Hepatitis E wird fäkal-oral übertragen. Sie tritt selten auf, chronische Verläufe sind nicht bekannt. Anders sieht die Situation bei Hepatitis B, C, und D aus. Hepatitis B verläuft in 5% der Fälle chronisch, Hepatitis C in bis zu 80% der Fälle. Hier muss mit irreversiblen Leberschäden gerechnet werden.

Hepatitis-B-, -C- und -D-Viren werden parenteral übertragen. Die meisten Hepatitis-C-Fälle waren in der Vergangenheit auf Blutübertragungen zurückzuführen. Mit der Einführung routinemäßiger Tests von Blutspenden Ende der 80er-Jahre konnte die Zahl der Neuinfektionen drastisch reduziert werden.

Hepatitis A und B – Welche Impfung für wen?

Gegen Hepatitis A und B gibt es Impfstoffe. Die STIKO empfiehlt eine Impfung gegen Hepatitis A allen Reisenden in tropische Regionen, medizinischem Personal in Kinderkliniken, Personal in Kindergärten und Kindertagesstätten, Homosexuellen und Kanalarbeitern.

Gegen Hepatitis B sollten alle Neugeborenen und bisher nicht geimpfte Kinder und Jugendliche geimpft werden, darüber hinaus gefährdete Personenkreise wie medizinisches Personal, Drogenabhängige, Homosexuelle und Personen mit häufig wechselnden Geschlechtspartnern.

Therapie der Hepatitis B

Eine akute Hepatitis B heilt bei 95% der Betroffenen im Erwachsenenalter spontan aus. Daher ist eine Therapie der akuten Infektion nicht erforderlich. Gefürchtet sind chronische Verlaufsformen: Die chronische Hepatitis B zählt inzwischen zu den zehn häufigsten Todesursachen. Im Mittelpunkt ihrer Therapie steht das Bemühen, die Entwicklung einer Leberzirrhose zu verhindern.

Das gelingt nur durch eine Eradikation oder Reduktion der Hepatitis-B-Viren:

• Zunächst werden die Patienten 4 bis 6 Monate mit Interferon alfa behandelt.
• Patienten, die nicht auf eine Interferontherapie ansprechen oder bei denen Kontraindikationen vorliegen, können alternativ mit dem Nukleosidanalogon Lamivudin oder dem Nukleotidanalogon Adefovir behandelt werden.
• Lamivudin reduziert innerhalb von wenigen Wochen die Viruslast um 90 bis 99%. Problematisch ist allerdings die schnelle Resistenzentwicklung. Im ersten Jahr treten schätzungsweise bei 15 bis 20% der mit Lamivudin behandelten Patienten Resistenzen auf, nach drei Jahren sind etwa 60% der Patienten betroffen.
• Lamivudin-resistente Patienten erhalten Adefovir.
• Wenn eine Koinfektion mit dem Hepatitis-D-Virus vorliegt, sind Lamivudin und Adefovir nicht einzusetzen. Erfolgversprechend ist dann nur noch eine hochdosierte Interferontherapie.

Therapie der Hepatitis C

Da eine akute Hepatitis C in den meisten Fällen weitgehend asymptomatisch verläuft, bereitet die frühzeitige Diagnostik große Probleme. Wird eine akute Infektion allerdings rechtzeitig erkannt, kann durch eine 24-wöchige Interferon-Monotherapie eine Chronifizierung bei über 90% der betroffenen Patienten verhindert werden.

Die Therapie der chronischen Hepatitis C ist abhängig vom Genotyp des Hepatitis-C-Virus. Eine chronische Hepatitis C vom Genotyp 1 wird über 48 Wochen mit dem Nukleosidanalogon Ribavirin und pegyliertem Interferon alfa behandelt, ansonsten beträgt die Therapiedauer 24 Wochen. So lässt sich in etwa 50% der Genotyp-1-Fälle eine dauerhafte Viruselimination erzielen, bei Genotyp-2- und -3-Infektionen bei etwa 80%.

Wie groß ist die Infektionsgefahr?

Da das Hepatitis-B-Virus hochinfektiös ist, müssen beim Zusammenleben mit einem chronisch Erkrankten verschärfte Hygienevorschriften eingehalten werden. Kontaktpersonen sollten geimpft werden, in einer Partnerschaft sind Kondome zu benutzen. Anders sieht die Situation bei chronischer Hepatitis C aus. Da das Virus in erster Linie über Blut-Blut-Kontakte übertragen wird, sollten in einem Haushalt nicht dieselben Rasierer, Zahnbürsten oder Nagelscheren benutzt werden. Die Übertragung durch Geschlechtsverkehr ist selten.

Hepatitis und Schwangerschaft

Eine Schwangere mit chronischer Hepatitis B wird mit hoher Wahrscheinlichkeit vor, während oder nach der Geburt das Virus auf das Kind übertragen. In der Regel wird dann auch das Kind an einer chronischen Hepatitis B erkranken. Das lässt sich verhindern, wenn das Kind sofort nach der Geburt gleichzeitig aktiv und passiv immunisiert wird. Das Risiko, dass eine Schwangere eine Hepatitis C auf das Kind überträgt, ist mit 2 bis 7% relativ gering.

Influenza

Im Schnitt sterben in Deutschland jährlich 5000 bis 8000 Menschen an den Folgen einer saisonalen Influenza-Epidemie. Verantwortlich dafür sind vor allem Influenza-A-Viren, die extrem variabel sind. Neue Varianten entstehen durch Veränderungen der Oberflächenantigene Neuraminidase und Hämagglutinin (Antigendrift). Werden größere Teile von genetischer Information zwischen zwei Virustypen oder Virus und Wirtszelle ausgetauscht, entstehen neue Subtypen (Antigenshift). Die WHO unterhält ein weltweites Beobachtungsnetz, um neue Influenza-Varianten und -Subtypen rechtzeitig zu erkennen und die jährliche Impfstoffproduktion entsprechend anzupassen.

Vogelgrippe – Gefahr für Menschen?

Die Vogelgrippe wird von H-Subtypen des Influenza-A-Virus ausgelöst und führt bei Hühner und Puten zu schweren Erkrankungen. Immer wieder kommt es in Geflügelfarmen zum Massensterben. Verantwortlich für die letzten großen Vogelgrippeepidemien waren die Subtypen H5 und H7. Auch Menschen können an der Vogelgrippe erkranken, die in ihrem Verlauf einer schweren Grippe ähnelt und tödlich enden kann. Im Vordergrund steht dabei eine Virusübertragung von infizierten Tieren auf den Menschen, eine Übertragung von Mensch zu Mensch ist selten.

Gefürchtet ist eine gleichzeitige Infektion durch menschliche Grippeviren und Erreger der Vogelgrippe, da so durch Rekombination Influenzasubtypen entstehen könnten, die leicht von Mensch zu Mensch übertragen werden. Schutzimpfungen gegen menschliche Grippeviren sind gegen Vogelgrippeviren wirkungslos, werden aber empfohlen, um eine gleichzeitige Infektion mit menschlichen Grippeviren und Vogelgrippeviren zu verhindern.

Grippeschutzimpfung für Risikopersonen

Trotz aller Diskussionen um die Vogelgrippe sollte nicht vergessen werden, dass durch menschliche Grippeviren verursachte Infektionen wesentlich gefährlicher sind und in ganz anderem Ausmaß Todesopfer fordern als die Vogelgrippe. Die beste Waffe im Kampf gegen schwere Grippeerkrankungen mit Todesfolge ist nach wie vor die Impfung. Sie wird dringend allen empfohlen, die durch eine Infektion besonders gefährdet sind, so beispielsweise allen Menschen über 50 Jahre, HIV-Infizierten, Patienten mit chronischen Lungen- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bewohnern von Pflegeheimen, Personal im Gesundheitsbereich und Angehörigen von Hochrisikopatienten. Die Schutzwirkung des Impfstoffs hängt davon ab, wie gut die in ihm enthaltenen Varianten mit den tatsächlich zirkulierenden Varianten übereinstimmen.

Amantadin, Rimantadin und Neuraminidasehemmer

Ist eine Grippeschutzimpfung nicht durchgeführt worden oder nicht ausreichend wirksam, gibt es medikamentöse Prophylaxe- und Therapiemöglichkeiten. Werden Amantadin oder Rimantadin während der gesamten Expositionsdauer eingenommen, schützen sie ähnlich gut wie die Impfung vor einer Grippe. Frühzeitiger Einsatz nach einer Infektion in den ersten beiden Tagen verkürzt die Krankheitsdauer um einen Tag. Bei etwa einem Drittel der Patienten entwickeln sich allerdings unter dieser Medikation resistente Virusstämme. Amantadin und Rimantadin wirken nur gegen Influenza-A-Viren, nicht jedoch gegen Vogelgrippeviren.

Die neueren Neuraminidasehemmer Oseltamivir und Zanamivir wirken sowohl gegen Influenza-A- als auch Influenza-B-Viren. Unklar ist bislang, ob bei ihrem frühzeitigen Einsatz auch eine Infektion durch Vogelgrippeviren erfolgreich bekämpft werden kann. Zanamivir hat eine schlechte orale Bioverfügbarkeit und muss daher inhaliert werden. Bronchospasmen und eine verminderte Lungenfunktion können als Folge auftreten. Oseltamivir kann oral eingenommen werden und besitzt im Gegensatz zu Zanamivir auch eine Zulassung zur Prophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren.

Entscheidend für die Wirksamkeit der Neuraminidasehemmer ist ein frühzeitiger Einsatz innerhalb von 48 Stunden nach den ersten Symptomen. Die Krankheitsdauer wird ähnlich wie unter Amantadin und Rimantadin um etwa einen Tag verkürzt, Symptome werden gelindert, und Antibiotika-bedürftige Komplikationen sinken um ein Drittel.

Dr. Doris Uhl, Stuttgart