In-vitro-Untersuchung: Liposomen als Arzneistoffträger in der Lokaltherapie

Die menschliche Haut ist zum einen das "Kontaktorgan" zwischen Umwelt und Organismus, andererseits kommt ihr eine entscheidende Abwehr- und Schutzfunktion zu. Insbesondere der obere Teil der Epidermis, das Stratum corneum, verhindert durch seine Struktur ein Eindringen von körperfremden Stoffen. Ziel der topischen Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) wie Diclofenac ist es, eine möglichst hohe lokale Wirkstoffkonzentration im erkrankten Gewebe zu erreichen und gleichzeitig die bekannten Nebenwirkungen einer systemischen Anwendung zu vermeiden.

Ziel der vorliegenden Untersuchung war es zu prüfen, ob unterschiedliche Arzneistoffzubereitungen topischer Diclofenac-Präparate zu einer erhöhten Permeation des Wirkstoffs führen können.

Methode

Im Department of Pharmacology, Novartis Consumer Health S.A., Nyon, Schweiz, wurden In-vitro-Testreihen zur Hautpermeation unterschiedlicher topischer NSAR-Formulierungen durchgeführt. Die Untersuchungen wurden in Franz-Zellen (Glas) bei 35 °C gemäß der OECD Guideline 428 durchgeführt. Als Hautmodell wurde haarlose Meerschweinchenhaut verwendet. Die Hautpräparate wurden mit der Dermis-Seite nach unten horizontal auf der Franz-Zelle befestigt. Die Rezeptorphase wurde kontinuierlich mittels Magnetrührer gemischt.

Die Arzneistoffzubereitungen wurden in einer Menge von 5 mg/cm² aufgetragen. Aus der Rezeptorphase wurden zu verschiedenen Zeitpunkten (0, 2, 4, 8 und 24 Stunden) Proben entnommen. Das Probenvolumen (1 ml) wurde nach jeder Entnahme mit frischer Rezeptol-Lösung wieder ergänzt. Der Gehalt an Diclofenac, der durch das Hautmodell permeierte, wurde mittels HPLC-Analyse bestimmt. Insgesamt wurden pro Formulierung sechs Messungen durchgeführt.

Ergebnisse

Unter Bedingungen, die die normale Anwendung nachahmen (5 mg/cm²), war nach 8 Stunden die Menge an Diclofenac, die bei der herkömmlichen Gel-Formulierung und bei der liposomalen Formulierung die Haut durchdringen konnte, vergleichbar. Nach 24 Stunden setzte die nicht-liposomale Zubereitung im Vergleich zu den beiden anderen Formulierungen die 1,5-fache Menge an Diclofenac frei.

Diskussion

Eine aktuelle Meta-Analyse bestätigt, dass topische NSAR wirksam und sicher sind bei der Behandlung chronischer muskulo-skelettaler Schmerzen[1]. Ziel der topischen Therapie mit NSAR wie Diclofenac ist das Erreichen einer möglichst hohen lokalen Wirkstoffkonzentration im erkrankten Gewebe. Durch den Einsatz spezieller Wirkstoffsalze in Kombination mit entsprechenden galenischen Formulierungen, Penetrationsvermittlern oder Arzneistoffträgern wie Liposomen wird versucht wirksame Arzneistoffkonzentrationen im Gewebe zu erreichen. Für ein Diclofenac-Diethylammonium-Emulsionsgel konnte dies sogar in periartikulären Geweben großer Gelenke, wie des Kniegelenks nachgewiesen werden[2].

Liposomen als Arzneistoffträger sind seit langem aus der Kosmetikindustrie bekannt. Für Liposomen sind unterschiedliche Herstellungsverfahren bekannt, die zu unterschiedlichen Größen und auch zu unterschiedlicher Beschaffenheit dieser führen (z. B. flexible Membranen bei Transfersomen, unterschiedliche Lamellarität)[3,4].

Auch die Zusammensetzung von Liposomen kann, je nach Einsatz der Hilfsstoffe, stark variieren. Da diese Parameter entscheidend zur Penetration der Liposomen in die Haut beitragen, ist letztlich jede Zubereitung individuell auf ihr Penetrationsverhalten und ihre Wirksamkeit bzw. auf eine Überlegenheit hinsichtlich der Formulierung zu prüfen5,6. Unabhängig von der Beschaffenheit der Liposomen ist die Assoziation des Wirkstoffs zum Trägersystem, den Liposomen, zu definieren.

Die vorliegende In-vitro-Untersuchung bestätigt, dass der alleinige Zusatz von Liposomen in einer Zubereitung die Permeation von Diclofenac nicht erhöht.

Fazit

Die vorliegende Untersuchung zeigt hinsichtlich der Permeation des Wirkstoffs keine Unterschiede zwischen einem herkömmlichen Diclofenac-Natrium-Gel und einem liposomalen Diclofenac-Natrium-Emulsionsgel. Verglichen mit einem Diclofenac-Diethylammonium-Emulsionsgel, zeigten die beiden Formulierungen innerhalb der ersten 8 Stunden eine vergleichbare Permeationsrate. Dagegen setzte das Diclofenac-Emulsionsgel nach 24 Stunden bis zu 50% mehr Wirkstoff frei als die beiden Vergleichspräparate.

Verfasser

Kerstin König, Markus Unkauf,
 Medizinische Abteilung,
 Novartis Consumer Health GmbH,
 München,

Jacob Zijlstra,
 Department of Pharmacology,
 Novartis Consumer Health S.A.,
 Nyon,
 Schweiz

_{¹ Mason L. et al., Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain: systematic review and metaanalysis. www.biomedcentral.com/147 – 2474/5/28}

_{² Gondolph-Zink B., Gronwald U. Active Substance Concentration in Articular and Periarticular Tissues of the Knee Joint after Cutaneous Application of Diclofenac-Diethylammonium  Emulgel. Akt Rheumatol 1996; 21: 298 – 304}

_{³ Müller R.H., Hildebrand G.E. in: Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen; 2. durchgesehene und erweiterte Aufl.; Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart; 1998}

_{⁴ Herzog R., Transfersomen, ein neues Transportvehikel für Arzneistoffe?; Dtsch. Apoth. Ztg. (2001) 141; 34:42 –47}

_{⁵ Verma D.D. , Verma S., Blume G. et al.: Particle size of liposomes influences dermal delivery of substances into skin. International Journal of Pharmaceutics (2003) 258:141 – 151}

_{⁶ Blume G., Sacher M., Teichmüller D., et al., The role of liposomes and their future perspective. Seifen, Oele, Fette, Wachse (Germany) 2003 Vol: 129 (8); p.10 – 14}