Systemische Mykosen: Welche Therapie bei einer Candidainfektion?

Invasive Mykosen sind mit einer hohen Morbidität und Letalität verbunden. Bei einer systemischen Pilzerkrankung muss daher rasch gehandelt werden, ohne die genaue Identifizierung des pathogenen Erregers abzuwarten. Das therapeutische Vorgehen hierbei wird kontrovers diskutiert. Einige Leitlinien empfehlen eine Initialtherapie mit Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol (bei Fluconazol-sensitiven Erregern). Amphotericin B besitzt ein breites Wirkspektrum, ist jedoch nephrotoxisch und weist infusionsbedingte Toxizitäten auf. Fluconazol verfügt über ein besseres Sicherheitsprofil, hat aber eine problematische Resistenzlage. Das empfohlene Vorgehen – eine Sequenztherapie mit Amphotericin B und Fluconazol – ist also ein Kompromiss zwischen noch tolerierbarer Toxizität und dem potenziellen Schaffen von Resistenzen. Dank neuer Pilzmittel stehen zwischenzeitlich weitere Optionen offen wie z. B. die Gabe von Caspofungin (Cancidas®) oder Voriconazol (Vfend®). Letzteres wurde in einer multizentrischen und randomisierten Studie mit dem Standardregime Amphotericin B/Fluconazol verglichen.

Vergleich zweier Therapieregime

Für diese offene, randomisierte und prospektive Studie wurden 422 nicht neutropenische Patienten mit klinischen Anzeichen einer Infektion und Candida-positiver Blutkultur ausgewählt und randomisiert im Verhältnis 2:1 einer der folgenden Gruppen zugeteilt:

• Voriconazol-Gruppe (n = 283); die Patienten erhielten initial zwei Dosen Voriconazol zu 6 mg/kg i. v. im Abstand von zwölf Stunden, gefolgt von 3 mg/kg alle zwölf Stunden
• Amphotericin B/Fluconazol-Gruppe (n = 139); die Patienten erhielten 0,7 bis 1,0 mg/kg Amphotericin B pro Tag für drei bis sieben Tage, gefolgt von einer täglichen Gabe von 400 mg Fluconazol (oral oder i. v.)

Die mittlere Therapiedauer betrug für beide Gruppen 15 Tage. Die Therapieergebnisse wurden von einem unabhängigen Datenreview-Komitee beurteilt. Der primäre Studienendpunkt war der ermittelte Anteil erfolgreich therapierter Patienten zwölf Wochen nach Therapieende.

Ergebnisse

Von den 422 Studienteilnehmern hatten 370 mindestens eine Candida-positive Blutkultur innerhalb der ersten drei Tage vor Studienaufnahme. Diese Patienten wurden in eine Intention-to-treat-Analyse einbezogen. In der primären Wirksamkeitsanalyse zeigten sich keine Unterschiede, und die Therapieerfolgsrate betrug bei beiden Vorgehensweisen knapp 41%. In der Sekundäranalyse wurden die Therapieerfolgsraten zum letzten relevanten Zeitpunkt ermittelt. Hier betrug die Erfolgsrate für Voriconazol 65%, für Amphotericin B/Fluconazol 71%. Die Zeit bis zur ersten negativen Blutkultur betrug unter beiden Therapien zwei Tage.

Therapieabbrüche waren in der Voriconazol-Gruppe häufiger als in der Amphotericin B/Fluconazol-Gruppe, wobei in der Voriconazol-Gruppe signifikant weniger gravierende Nebenwirkungen (vor allem weniger renale Ereignisse) auftraten als in der Vergleichsgruppe.

Kritischer Kommentar

Ein Kommentator setzt sich kritisch mit dieser Studie auseinander und stellt unter anderem die Wahl der Vergleichssubstanz in Frage. Seit der Einführung des potenten und wenig toxischen Echinocandins Caspofungin gerät der ehemalige Goldstandard Amphotericin B ins Hintertreffen, und neue Therapien müssen sich am neuen Standard messen (wobei anzumerken ist, dass bei der Konzeption der obigen Vergleichsstudie noch nicht alle positiven Daten zu Caspofungin bekannt waren).

Ein weiterer Kritikpunkt ist die Wahl des primären Studienendpunkts – die Wirksamkeit zwölf Wochen nach beendeter Therapie – da wohl kaum ein Arzt nach dieser Zeitspanne über die Effektivität einer Therapie entscheiden wird. Ferner wird die Wahl der Studienpopulation – nicht neutropenische Patienten – bemängelt, da invasive Mykosen häufig bei onkologischen Patienten auftreten, die wiederum oft an einer Neutropenie leiden. Der Kommentator zieht folgendes Resümee: Voriconazol ist sicher und wirksam in der Therapie von Candidämien, es sei allerdings fraglich, ob diese Substanz zur Therapie nicht neutropenischer Patienten erforderlich ist. In unproblematischen Fällen wird wahrscheinlich das auch als Generikum erhältliche Fluconazol, in problematischen Fällen das Echinocandin Caspofungin eingesetzt werden.