Aciclovircreme bei Lippenherpes

Herpes simplex

Das Herpes-simplex-Virus (HSV) ist der häufigste Vertreter der humanen Herpesviren und verursacht Erkrankungen der Haut oder Schleimhaut. Die bekannteste Manifestation ist der rezidivierende Herpes labialis (Lippenherpes), der meist durch den Serotyp 1 (HSV-1) ausgelöst wird. Die Prävalenz des HSV-1 liegt weltweit bei 80 bis 90%. Mit einer Inzidenzrate von 10 bis 20% ist das Herpes-simplex-Virus Typ 2 (HSV-2) weitaus seltener. Das HSV-2 ist die Hauptursache von Herpes genitalis. Beide HSV-Typen können jedoch auch ungewöhnlich lokalisierte Manifestationen an Wange, Nase, Ohren, am Auge sowie an Fingern und Zehen (Herpesparonychien) auslösen [2].

Rezidivierende Sekundärinfektion

Durch engen körperlichen Kontakt mit Eltern, Geschwistern und Spielkameraden erfolgt die Primärinfektion mit HSV-1 bereits im Kindesalter (heterologe Transmission). Die herpetische Gingivostomatitis verläuft häufig asymptomatisch oder wird aufgrund der unspezifischen Symptome nicht als solche erkannt. Diese Initialinfektion heilt normalerweise innerhalb von 10 bis 14 Tagen wieder ab. Der Speichel kann jedoch bis zu drei Wochen infektiös bleiben, sodass weiter die Gefahr der Virusübertragung vom Mund auf andere Körperstellen besteht (autologe Transmission).

Nach der Primärinfektion zieht sich das Virus entlang der Axone in das Trigeminalganglion zurück und verbleibt dort lebenslänglich in latentem Zustand. Dieser Prozess lässt sich auch durch eine antivirale Behandlung der Primärinfektion nicht verhindern. Ab dem 10. bis 12. Lebensjahr wird das Virus bei bis zu 40% der Träger durch die verschiedensten Auslöser mehr oder weniger häufig reaktiviert.

Der Verlauf einer typischen Lippenherpesepisode ist charakterisiert durch sechs aufeinander folgende Stadien und dauert unbehandelt etwa zehn Tage (s. Kasten). Die Prodromalsymptome treten nicht bei allen Patienten auf. Außerdem sind Schweregrad und Dauer der einzelnen Phasen und der Gesamtepisode individuell sehr unterschiedlich. Bei vergleichenden Studien sind deshalb die beobachteten Unterschiede nur dann statistisch abgesichert, wenn in jede Behandlungsgruppe mindestens 300 Patienten einbezogen werden [3].

Wirkstoff Aciclovir

Aciclovir (syn. Acycloguanosin; 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]-guanin) ist ein azyklisches Purinnucleosid (Abb. 1). Nach seiner Synthese Ende der 70er-Jahre, die später mit dem Nobelpreis für G. Elion und G. Hichings belohnt wurde, und seiner Markteinführung (unter dem Namen Zovirax®) im Jahr 1981 stand erstmals ein selektives Virustatikum zur Verfügung, das intaktes Gewebe nicht schädigt. Aciclovir ist mittlerweile ein Standardtherapeutikum für HSV-Infektionen und wird sowohl systemisch (oral, intravenös) als auch lokal (Haut, Schleimhaut, Auge) appliziert [4, 5].

Wirkungsmechanismus

Aciclovir ist ein Analogon des natürlich vorkommenden Purinnucleosids Guanosin (Abb. 1). In virusinfizierten Zellen wird Aciclovir durch die HSV-spezifische Thymidinkinase zu Aciclovir-monophosphat phosphoryliert. Da Aciclovir zur HSV-spezifischen Thymidinkinase eine wesentlich höhere Affinität aufweist als zur zellulären Thymidinkinase, findet dieser Prozess fast nur in virusinfizierten Zellen statt. Die nachfolgenden Schritte der Phosphorylierung zum aktiven Aciclovir-triphosphat (ACV-TP) werden durch zelluläre Enzyme (Kinasen) katalysiert.

Nach Verabreichung von Aciclovir kommt ACV-TP in HSV-infizierten Zellen 40- bis 100-mal so häufig vor wie in nicht infizierten Zellen. Die Halbwertszeit von ACV-TP in HSV-1-, HSV-2- und Varizella-Zoster-Virus (VZV)-infizierten Zellen liegt bei 0,7 h, 1,0 h bzw. 0,8 h [4, 6, 7].

ACV-TP ist ein Substrat der viralen DNA-Polymerase und konkurriert mit Desoxyguanosin-triphosphat (dGTP) an deren Bindungsstelle. Im Gegensatz zu dGTP besitzt ACV-TP jedoch keine 3;-Hydroxylgruppe für die Bindung des folgenden Nucleotids, sodass nach dem Einbau von ACV-TP die Verlängerung der DNA-Kette sofort beendet ist. Im zellfreien System stoppt ACV-TP die Aktivität der viralen DNA-Polymerase konzentrationsabhängig innerhalb von 15 Minuten. Aufgrund der äußerst geringen Affinität von ACV-TP zur zellulären DNA-Polymerase wird die DNA-Synthese der Wirtszelle kaum beeinträchtigt.

Antivirale Aktivität

In Plaque-Reduktionstests hemmt Aciclovir am aktivsten das HSV-1, gefolgt von HSV-2 und VZV. In höheren Konzentrationen wirkt Aciclovir auch gegen das Epstein-Bar-Virus, den Erreger des Pfeifferschen Drüsenfiebers. Die Inhibition des Zytomegalievirus, das ebenfalls zur Herpesfamilie gehört, ist dagegen gering [6].

Aciclovir hemmt in Konzentrationen von 20 µMol (4,5 µg/ml) die Reaktivierung von latentem HSV-1, das aus dem Trigeminalganglion von Mäusen gewonnen wurde. Wird die Substanz entfernt, steigen die Virustiter wieder an. Dies zeigt, dass Aciclovir latente Viren nicht vernichtet, sondern lediglich an der Replikation hindert [8].

Die Wirkung von Aciclovir gegen okuläre, genitale, kutane und systemische HSV-Infektionen wurde für die verschiedenen Applikationswege in zahlreichen Tiermodellen nachgewiesen [8].

Cremegrundlage und Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs

Die orale Resorption von Aciclovir liegt bei 15 bis 30%. Zum Erreichen von Steady-state-Konzentrationen ist deshalb die Gabe von mindestens 200 mg alle vier Stunden erforderlich. Für schwere Infektionen werden Einzeldosen von 400 mg oder 800 mg eingesetzt [6, 7].

Die Verfügbarkeit von topisch appliziertem Aciclovir in den tiefer gelegenen Hautschichten, wo die Virusreplikation stattfindet, hängt wesentlich von der Cremegrundlage ab. Die Zusammenhänge zwischen galenischer Grundlage, Hautpenetration und Behandlungsergebnis für topisches Aciclovir wurden in zahlreichen experimentellen Untersuchungen und In-vivo-Modellen intensiv getestet. Dabei erwies sich Propylenglykol als geeigneter Penetrationsbeschleuniger für Aciclovir, jedoch nur dann, wenn es in ausreichender Konzentration in der Grundlage enthalten ist. Diese Erkenntnisse führten schließlich zur Formulierung der Originalcreme (Zovirax®) mit einem Propylenglykolgehalt von 40% [9].

Grundvoraussetzung für die Wirksamkeit einer topisch applizierten Substanz ist ihre Verfügbarkeit am Wirkort, im Falle von Lippenherpes in der Basalschicht der Epidermis. Obwohl während der Gesamtdauer des Rezidivs Viren nachweisbar sind, findet die Bläschenbildung als direkte Folge der Virusreplikation hauptsächlich innerhalb der ersten 12 bis 24 Stunden statt, in denen das Stratum corneum oft noch intakt ist [10]. Eine Aciclovircreme mit verringerter Hautpenetration verhindert demgemäß die Bläschenbildung nicht [11].

In der Vergangenheit wurden für die Zulassung von topischen Generika keine In-vivo-Vergleichsstudien mit dem Originalpräparat gefordert; die Wirksamkeit der Generika kann aber in Frage gestellt werden, wenn sie in experimentellen Untersuchungen zur Hautpenetration deutlich schlechter als das Originalpräparat abschneiden [9].

Biopharmazeutische Vergleichsstudie

In einer kürzlich publizierten In-vitro-Testreihe wurde die Hautpenetration von zehn Aciclovir-Generika-Cremes aus verschiedenen europäischen Ländern (Deutschland, Schweiz, Großbritannien, Spanien, Frankreich und Irland) und der Originalcreme gemessen. Neun der Generika enthielten 15% Propylenglykol, eine Creme war propylenglykolfrei (Original: 40% Propylenglykol).

Auf die Oberfläche von menschlicher Haut, die sich in Diffusionszellen befand, wurden exakt abgewogene Mengen der Cremes aufgetragen. Die Menge des durch die Haut penetrierten Aciclovirs wurde in den Rezeptorzellen nach 3, 6, 12, 18 und 24 Stunden bestimmt. Die Ergebnisse zeigten bei der Originalcreme eine deutlich bessere Hautpenetration des Wirkstoffs über den gesamten Zeitraum, mit bis zu 36-mal höheren Konzentrationen nach 24 Stunden (Abb. 2). Auch innerhalb der Generika-Cremes mit 15% Proplyenglykol zeigten sich Unterschiede, ein Indiz, dass neben dem Propylenglykolgehalt weitere galenische Komponenten eine Rolle spielen.

In einem weiteren Experiment wurde gezeigt, dass die Reduktion des Propylenglykolgehalts in der Originalcreme auf 15% deren Hautpenetration auf ein Zehntel verringert [1].

Wirksamkeit in zwei aktuellen Studien bestätigt

Die Wirksamkeit von topisch appliziertem Aciclovir ist früher generell bezweifelt worden, weil die Ergebnisse der Studien aufgrund der kleinen Fallzahlen widersprüchlich waren [12, 13, 14] und weil die wirkstofffreie Grundlage durch unspezifische Effekte ebenfalls zur Heilung beitragen kann. Inzwischen liegen aber für die propylenglykolreiche Originalcreme (Zovirax®) zwei von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) anerkannte plazebokontrollierte Studien mit insgesamt 1385 Patienten vor; als Plazebo diente die wirkstofffreie Grundlage; die Anwendung erfolgte 5-mal täglich über 4 Tage (Tab. 2) [15].

In beiden Studien führte die Behandlung mit der Originalcreme zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Episoden- und Schmerzdauer im Vergleich zur wirkstofffreien Creme: Die mittlere Episodendauer sank auf 4,1 (Studie 1) bzw. 4,7 Tage (Studie 2), die Schmerzdauer auf durchschnittlich 2,9 bzw. 3,1 Tage; das letztere Ergebnis ist eine direkte Folge der Hemmung der Virusreplikation, da Aciclovir selbst keine analgetische Wirkung besitzt [16].

Eine Meta-Analyse der Patienten-Subgruppen mit frühem und spätem Behandlungsbeginn ergab, dass die Unterschiede zwischen Verum- und Plazebogruppe sowohl bei frühem Therapiebeginn im Prodromal- oder Erythemstadium als auch bei späterem Therapiebeginn im Papel- oder Bläschenstadium statistisch gesichert sind (p = 0,027 bzw. p = 0,001) [17]. Dies widerlegt die jüngst aufgegriffene Schlussfolgerung aus älteren Publikationen, dass Aciclovircreme nur bei frühem Therapiebeginn wirksam sei.

Sicherheit und Verträglichkeit

Zur Sicherheit der Anwendung am Menschen liegen für Aciclovir umfangreichere Daten und Erfahrungen vor als für die später eingeführten Nucleosidanaloga. Die bereits mehr als zwei Jahrzehnte lange weltweite Verwendung von Aciclovir in verschiedenen Darreichungsformen bestätigt das exzellente Sicherheitsprofil der Substanz [7].

Bei topischer Applikation auf die Haut findet keine systemische Resorption statt, sodass bei Anwendung von Aciclovircreme keinerlei systemischen Nebenwirkungen zu erwarten sind.

In den klinischen Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Lippenherpes wurde die Aciclovircreme gut vertragen. Lediglich bei 1% der Patienten wurden geringfügige unerwünschte Effekte wie Abschuppung oder Abblättern der Haut beobachtet. Hier ergaben sich jedoch keine Unterschiede zwischen Verum- und Plazebogruppen [15].

Resistenzrate extrem gering

Die Entwicklung von Aciclovir-resistenten Herpesviren ist äußerst selten. Trotz der weit verbreiteten Anwendung von Aciclovir sind nur 0,1 bis 0,7% der HSV-1-Isolate von immunkompetenten Patienten resistent.

Resistenzen entstehen meist durch eine Mutation der Thymidinkinase, seltener durch eine Mutation des DNA-Polymerase-Gens. Ohne die virale Thymidinkinase können die Nucleosidanaloga nicht phosphoryliert und in das jeweilige Monophosphat umgewandelt werden (s.o.). Bestimmte Mutanten der Thymidinkinase hemmen die Phosphorylierung der Nucleosidanaloga; dabei bestehen meist Kreuzresistenzen zwischen Aciclovir und den anderen Wirkstoffen [18, 19].

Andere Nucleosidanaloga gegen Herpes

Zur Behandlung von HSV-Infektionen werden inzwischen neben Aciclovir weitere Nucleosidanaloga eingesetzt (Tab. 1):

• Penciclovir (9-[4-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-butyl]-guanin) hat dasselbe Wirkprinzip wie Aciclovir: Es wird durch die virale Thymidinkinase phosphoryliert und in das Monophosphat umgewandelt. Aufgrund der fehlenden oralen Bioverfügbarkeit wird Penciclovir nur topisch verwendet und ist bei Herpes labialis indiziert.
• Valaciclovir (L-Valin-Ester des Aciclovirs) und Famciclovir (Diacetyl-Ester des 6-Deoxy-penciclovirs) sind Prodrugs und werden nach oraler Gabe in der Leber zu Aciclovir bzw. Penciclovir umgewandelt. Oral appliziert sind sie deutlich besser verfügbar (55% bzw. 77%) als Aciclovir und werden deshalb heute vor allem bei Herpes zoster und Herpes genitalis eingesetzt [20].

Aciclovir oder Penciclovir bei Lippenherpes?

Auf zellulärer und molekularer Ebene bestehen einige Unterschiede zwischen beiden Wirkstoffen. Die Phosphorylierung durch die virale Thymidinkinase erfolgt bei Penciclovir schneller als bei Aciclovir. Zudem zeigt das aktive Penciclovir-triphosphat (PCV-TP) in HSV-1-, HSV-2- und VZV-infizierten Zellen eine deutlich längere Halbwertszeit (10, 20 bzw. 9 Stunden) als ACV-TP.

Das PCV-TP ist dagegen ein 100-mal schwächerer Inhibitor der HSV-DNA-Polymerease als ACV-TP. Im Gegensatz zu ACV-TP besitzt PCV-TP eine 3;-Hydroxylgruppe, sodass hier weitere Nucleotide binden können und die virale DNA-Synthese nicht direkt beendet wird. Deshalb liegt die erforderliche Penciclovir-Konzentration zur Hemmung der viralen DNA-Polymerase etwa 4-mal höher als für Aciclovir [21].

In Standard-Plaque-Tests, bei welchen beide Substanzen während des gesamten Experiments anwesend sind, werden keine wesentlichen Unterschiede in der antiviralen Wirkung festgestellt. Je nach Auswahl der Zelllinie, des Virusstamms und der Inkubationszeit ergeben sich Vorteile für die eine oder andere Substanz.

In-vivo-Vergleiche zwischen Aciclovir und Penciclovir

Auch Tierversuche ergaben keine relevanten Hinweise für therapeutische Vorteile der Aciclovir-Nachfolgesubstanz Penciclovir. In einer Untersuchung an Meerschweinchen wurde die Wirksamkeit von Penciclovircreme, Aciclovircreme und Aciclovirsalbe untersucht. Nach subkutaner Inokulation des HSV-1-Stammes E115 wurden die Tiere drei Tage lang behandelt und am vierten Tag die Anzahl der Bläschen, die Größe des betroffenen Fläche und der Virustiter bestimmt [22]. Diese Studie wird häufig als Beleg für eine überlegene Wirkung der Penciclovircreme zitiert, da sich ein Vorteil in Bezug auf die Anzahl der Bläschen ergab. Allerdings ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den Menschen fraglich, da Meerschweinchenhaut für Nucleosidanaloga grundsätzlich permeabler ist als menschliche Haut, sodass Penciclovir in diesem Modell unter Umständen besser verfügbar ist.

In einer Untersuchung an Probanden wurde Aciclovir von intakter menschlicher Haut besser resorbiert als Penciclovir [23]. In anderen Lebewesen ergaben sich ebenfalls Vorteile für Aciclovir.

Beispielsweise zeigte die 5%ige Aciclovircreme bei Mäusen eine bessere Wirkung gegen Herpes-labialis-ähnliche Infektionen (induziert durch den HSV-1-Stamm SC 16) als die 5%ige Penciclovircreme [24]

Klinische Vergleichsstudie steht noch aus

Der Wirksamkeitsbeleg für Penciclovir beruht nicht auf einer Vergleichsstudie mit Aciclovir, sondern auf zwei plazebokontrollierten Studien an insgesamt 3057 Patienten. Die Creme wurde laut Prüfplan vier Tage lang alle zwei Stunden aufgetragen. Wie für Aciclovir (s. o.) wurde die Verkürzung der Dauer von Schmerzen und Episoden bei Herpes labialis im Vergleich zur wirkstofffreien Creme belegt, allerdings nur, wenn die Creme mindestens sechsmal täglich aufgetragen wurde [25, 26]. Aus den Studienergebnissen lassen sich keine vergleichenden Aussagen zur Wirksamkeit von Penciclovir gegenüber Aciclovir ableiten (Tab. 2). Allerdings musste die Penciclovircreme in den Studien neunmal täglich über vier Tage aufgetragen werden (36 Dosen), während bei der Aciclovircreme (Zovirax®) lediglich fünf Applikationen täglich notwendig waren (20 Dosen) [15]. Die derzeitige Datenlage lässt allenfalls vermuten, dass zwischen beiden Substanzen keine klinisch relevanten Unterschiede bestehen.

Die Behauptung, dass eine Vergleichsstudie an jeweils nur zehn Patienten pro Behandlungsgruppe ohne Plazebokontrolle den Beweis für eine "überlegene Wirksamkeit" der Penciclovircreme erbracht habe, ist wissenschaftlich nicht haltbar [27]. Letztendlich könnten nur vergleichende klinische Studien mit hohen Fallzahlen sichere Auskunft über eine mögliche Überlegenheit der einen oder anderen Substanz geben.