Typ-2-Diabetes: Mit Sitagliptin die Inkretinwirkung verbessern

Die Zulassung in den USA wird noch im Laufe dieses Jahres angestrebt.

DPP-4-Inhibitoren erhöhen die GLP-1-Konzentration

Die Inkretine GIP(Glucose-dependant insulinotropic peptide) und GLP(Glucagon Like Peptide)-1 sind Darmhormone, die wesentlich an der Regulation des Blutzuckerstoffwechsels beteiligt sind: Nach Nahrungszufuhr steigern sie die Insulinsekretion, unterdrücken die Glucagonsekretion, verzögern die Magenentleerung und verstärken das Sättigungsgefühl. Besonders interessant sind dabei zwei Aspekte: Die Insulinsekretion wird streng Glucose-abhängig reguliert. Nur wenn der Blutzucker über den Normwert steigt, wird die Insulinfreisetzung aktiviert. Und: GLP-1 kann das Wachstum von insulinproduzierenden Beta-Zellen des endokrinen Pankreas stimulieren, entweder durch Einfluss auf die Replikation reifer Beta-Zellen oder auf die Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen. Gezeigt wurde auch eine anti–apoptotische Wirkung. Deshalb verspricht man sich, über einen Einfluss auf die Inkretinsekretion die Progression des Diabetes mellitus durch Erhalt der noch vorhandenen Beta-Zellmassen aufzuhalten. Der Nachweis am Menschen steht allerdings noch aus.

Inkretineffekt bei Typ-2-Diabetes vermindert

Bei Gesunden lässt sich der Effekt der Inkretine einfach messen: Nach oraler Glucosegabe wird etwa 50% mehr Insulin sezerniert als nach intravenöser Applikation der gleichen Glucosekonzentration. Bei Typ-2-Diabetikern ist dieser Inkretin–effekt vermindert oder er fehlt ganz. Während sich mit GIP die Insulinsekretion auch in therapeutischen Dosen nicht steigern lässt, induziert die Applikation von GLP-1 die Sekretion von Insulin bei Typ-2-Diabetikern. GLP-1 ist mit einer Halbwertszeit von weniger als zwei Minuten für die Therapie allerdings nicht geeignet. Entwickelt werden daher stabile Inkretinmimetika, wie Exenatide, sowie Hemmstoffe des Enzyms DPP-4, das GLP-1 zu inaktiven Metaboliten abbaut. Der DPP-4-Inhibitor Sitagliptin, der eine hohe Affinität zu DPP-4 besitzt, befindet sich in Phase-III-Studien.

Intensiv untersucht: der DPP-4-Inhibitor Sitagliptin

Bisherige Studien kamen zu folgenden Ergebnissen: Sitagliptin hemmt die Inkretin-abbauende Protease DPP-4 hocheffektiv und verhindert so den raschen Abbau von GLP-1 und GIP. Die Halbwertszeit von zwölf bis 14 Stunden macht eine tägliche Einmalgabe möglich.

Unter Sitagliptin erhöhen sich die basalen Inkretinspiegel sowie die Inkretinspiegel nach oralem Glucosetoleranztest. Dem Wirkprinzip entsprechend steigen die Insulinspiegel, der Glukagonspiegel sinkt. Phase-II-Studien belegen eine effektive Reduktion des Nüchternblutzuckers, des postprandialen Blutzuckers und der HbA1c-Werte. So zeigte eine Studie mit 552 Typ-2-Diabetikern über drei Monate eine Senkung des HbA1c-Werts unter täglich 100 mg Sitagliptin von 7,7% auf etwa 7%. Dabei war der Effekt umso deutlicher, je höher der Ausgangswert war. Bei HbA1c-Werten über 8,5% lag die Reduktion bei 1,1%.