Ginkgo biloba-Extrakt

Da Arzneimittel mit GBE nicht verschreibungspflichtig sind, unterliegt ihre Abgabe an Patienten und Kunden in besonderem Maße der Verantwortung der Apothekerin und des Apothekers. Dabei geht es vorrangig um die Frage, ob das gewünschte Behandlungsziel mit GBE erreichbar ist. Erste Hinweise dazu geben die zugelassenen Indikationen, die sich auf die gültige Monographie der Kommission E vom Juli 1994 stützen.

Das wichtigste Anwendungsgebiet für GBE ist laut Monographie die "symptomatische Behandlung von hirnorganisch bedingten Leistungsstörungen im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes bei dementiellen Syndromen mit der Leitsymptomatik: Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, depressive Verstimmung, Schwindel, Ohrensausen, Kopfschmerzen".

Zum Schweregrad der Hirnleistungsstörungen macht die Monographie keine Aussagen. Frühstadien, bei denen auch nur einzelne mentale Leistungseinbußen bestehen können, sind heute das typische Feld der Selbstmedikation und der Beratung in der Apotheke. Diese mentalen Leistungseinbußen und die aufgezählten Leitsymptome resultieren aus der eingeschränkten Funktion und dem Verlust von Nervenzellen im Gehirn. GBE wirkt dieser neuronalen Degeneration entgegen (s.u.), er wirkt aber zum Beispiel nicht gegen Kopfschmerzen eigenständiger Art und ist dort nicht indiziert.

Anwendung bei mehreren Demenzformen

Die Monographie sagt zur Indikation weiterhin aus, dass GBE "bei primär degenerativer Demenz [Morbus Alzheimer], vaskulärer Demenz [Minderdurchblutung infolge Arteriosklerose] oder Mischformen aus beiden" geeignet ist. Damit ist GBE ohne weitere Differentialdiagnose zur Behandlung von etwa 85% aller Demenzkranken zugelassen [16]. Demgegenüber sind einige neuere Antidementiva, wie die Acetylcholinesterasehemmer, ausschließlich zur Behandlung der Alzheimer-Demenz zugelassen.

Das breitere Anwendungsgebiet von GBE hat besondere Relevanz für den Apotheker, da dieser in der Regel gar keine Differentialdiagnose zwischen degenerativer und vaskulärer Demenz stellen könnte. Andererseits lassen die zugelassenen Indikationen für GBE immer noch etwa 15% Demenzkranke übrig, die nicht nur einer speziellen ärztlichen Diagnostik, sondern teilweise auch der Therapie mit anderen Mitteln bedürfen. Der Apotheker muss hier die Grenzen der Selbstmedikation erkennen und den Patienten gegebenenfalls von der Notwendigkeit einer Arztkonsultation zu überzeugen versuchen. Das wird speziell bei dieser Indikation häufig nur in Zusammenarbeit mit Angehörigen möglich sein.

Anwendung bei Claudicatio und Tinnitus

Eine weitergehende ärztliche Diagnostik und Therapie ist generell bei den beiden anderen Indikationen von GBE erforderlich:

• Verbesserung der schmerzfreien Gehstrecke bei peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten der Stadien IIa und IIb nach Fontaine (Claudicatio intermittens) sowie
• Schwindel und Tinnitus.

Erst nach vorausgegangener ärztlicher Untersuchung kann der Apotheker dem Patienten GBE zur Selbstmedikation empfehlen, wenn er dies wünscht und nach eigenem Erleben durch die Medikation Linderung und Besserung verspürt.

Neuroprotektive Wirkungen und Wirksamkeit

Zu den pharmakologischen Wirkungen von Ginkgo-Extrakten liegen mehr als 300 Original-Publikationen vor [8]. Diese Untersuchungen wurden zum überwiegenden Teil mit dem Spezialextrakt EGb 761 (Handelspräparate Tebonin^® , Rökan^®) durchgeführt. Bereits in der Monographie der Kommission E von 1994 wurde eine Liste experimentell nachgewiesener pharmakologischer Wirkungen genannt (s. Kasten). Eine neuere Übersicht berichtet darüber hinaus über 28 experimentelle Untersuchungen mit positiven Ergebnissen wie verbesserte mitochondriale Energiebereitstellung (ATP-Produktion), Stressminderung und neuroprotektive Wirkungen [9]. Dieselbe Publikation analysiert zehn Therapiestudien mit Personen ab 50 Jahren, bei denen keine oder nur eine leichte Symptomatik im Sinne einer möglicherweise beginnenden Demenz ("mild cognitive impairment") erkennbar war. Mehrheitlich zeigten sich unter 6- bis 12-wöchiger Einnahme von 120 oder 240 mg GBE (bei den neueren Studien meistens 240 mg) eine höhere Vigilanz sowie bessere Gedächtnisleistungen, Stresstoleranz und Informationsverarbeitung (Tab. 1) [9].

Trend zur prophylaktischen Behandlung

Diese Studien sind insofern von aktuellem Interesse, als sich in der Selbstmedikation von GBE ein Trend zur (prophylaktischen) Behandlung im Vor- oder Frühstadium der Demenz abzeichnet. Ein statistisch gesicherter Vorsprung vor Placebo ist in den Studien bei gesunden oder leicht beeinträchtigten Personen und der Tagesdosis 240 mg in der Regel nach 3 bis 6 Wochen erkennbar. Der Patient kann also in dieser Zeitspanne mit einem Wirkeintritt rechnen, was für die Selbstmedikationsberatung von Belang ist. Bei einem Behandlungserfolg ist die dauerhafte Verwendung von GBE möglich.

In den USA wird seit dem Jahre 2000 eine placebokontrollierte Prophylaxe-Studie mit EGb 761 bei mehr als 3000 Senioren im Alter über 74 Jahren durchgeführt. Je etwa die Hälfte der Teilnehmer war bei Einschluss in die Studie ihrem Alter gemäß gesund bzw. befand sich im Frühstadium einer Demenz ("mild cognitive impairment"). Primäre Zielkriterien sind die Häufigkeit und Schwere aller Formen der Demenz nach fünfjähriger Behandlung mit Verum bzw. Placebo. Die Studie soll Aufschluss zu der wichtigen Frage geben, ob GBE vorbeugend wirksam ist. Das abschließende Ergebnis wird allerdings erst um das Jahr 2010 vorliegen [10].

Erstmals waren Hinweise auf eine mögliche präventive Wirkung von GBE in einer französischen Untersuchung mit einer anderen Fragestellung aufgetreten. Damals waren die Teilnehmerinnen, die den Ginkgo-Spezialextrakt EGb 761 ein Jahr oder länger eingenommen hatten, signifikant seltener an einer Demenz erkrankt als die Personen in der Vergleichsgruppe [2].

Kriterien zur Beurteilung der Wirksamkeit

Insgesamt sind 43 kontrollierte klinische Studien mit GBE bei Patienten mit Hirnleistungsstörungen durchgeführt worden, davon 29, bevor es verbindliche Richtlinien zur Prüfung der therapeutischen Wirksamkeit von Arzneimitteln bei manifester Demenz gab [4, 8, 12, 13, 27]. Kriterien zur Beurteilung der Wirksamkeit waren damals: Besserungen typischer Symptome und Beschwerden sowie bessere Leistungen in psychometrischen Tests.

1991 hat das damalige Bundesgesundheitsamt erstmals spezielle Bewertungskriterien für Antidementiva-Studien empfohlen [5], die der Europäische Ausschuss für Arzneispezialitäten (CPMP) 1997 übernommen hat [7, 20]. Deren Zielsetzung orientiert sich vor allem an

• der Verzögerung der Progression der Symptome,
• der Verminderung der Beeinträchtigung von Alltagsaktivitäten sowie
• der Beeinflussung von Zeitpunkt und Ausmaß der Pflegebedürftigkeit.

Als eines der ältesten Antidementiva wurde GBE bereits Ende der 60er-Jahre in den Markt eingeführt. Studien gemäß den jetzt gültigen Arzneimittelprüfrichtlinien liegen deshalb für GBE in geringerer Zahl vor als für gerade erst neu entwickelte Antidementiva (Tab. 2). Die therapeutische Wirksamkeit von GBE konnte aber auch nach den heute gültigen Prüfrichtlinien in mindestens drei großen Studien nachgewiesen werden [17, 19, 24]. Die positiven Ergebnisse der zahlreichen früheren Studien verlieren darüber hinaus nicht ihre Bedeutung.

IQWiG bewertet Antidementiva neu

Das Kölner Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) prüft gegenwärtig im Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses die Frage nach der Wirksamkeit aller antidementiven Therapien. Dabei geht es vorrangig um die weitere Erstattungsfähigkeit durch die Krankenkassen, eine Frage also, die sich im Falle von GBE durch den Verordnungsverzicht der meisten Ärzte schon weitgehend von selbst erledigt hat. Dennoch erscheint ein Blick auf das dort laufende Bewertungsverfahren angebracht.

Nachdem am 27. März 2007 die wissenschaftliche Erörterung zu einem Vorbericht des IQWiG über GBE stattgefunden hat, ist abzusehen, wie die Beurteilung von GBE im Abschlussbericht, der voraussichtlich im Sommer erscheint, ausfallen wird:

• Die Wirksamkeit von GBE dürfte in bestimmten Behandlungsaspekten als klinisch nachgewiesen, in anderen Aspekten als fraglich gelten.
• Anders als bei den Acetylcholinesterasehemmern dürften bei GBE die Risiken therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse als sehr gering eingestuft werden.

Der letzte Punkt ist ein positives Kriterium sowohl für die Eignung von GBE zur Selbstmedikation als auch für die Compliance bei einer ärztlichen Verordnung von GBE. Die Therapierisiken durch GBE sollen daher nachfolgend im Detail beleuchtet werden, insbesondere auch, weil die Verträglichkeit ein herausragender Aspekt bei der Selbstmedikationsberatung ist.

Behandlungserfolg nach 12 Wochen bewertbar

Die Behandlungsdauer betrug bei den älteren Studien mit GBE mehrheitlich drei Monate. Das IQWiG hatte jedoch als primäres Kriterium für die Auswahl der Studien eine Behandlungsdauer von mindestens 16 Wochen festgelegt (was zunächst auch zur Nicht-Berücksichtigung von mindestens 17 GBE-Studien geführt hatte). Diesem Vorgehen stehen jedoch zwei gültige Regelungen für die therapeutische Praxis entgegen:

• Die Monographie "Ginkgo folium" der Kommission E enthält die Formulierung: "Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Schwere des Krankheitsbildes und soll bei chronischen Erkrankungen mindestens 8 Wochen betragen. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen ist zu überprüfen, ob die Weiterführung der Behandlung noch gerechtfertigt ist."
• In den Evidenzbasierten Therapie-Leitlinien der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft heißt es: "Die Behandlungsdauer bei der Anwendung von Antidementiva soll bei Ersteinstellung, falls nicht Nebenwirkungen zum Absetzen zwingen, 12 bis maximal 24 Wochen betragen. […] Zeigen sich nach dieser Zeit für den Arzt, den Patienten oder sonstige Betreuungspersonen keine erkennbaren Wirkungen, sollte die Gabe dieses Medikamentes beendet oder gegebenenfalls der Versuch mit einer anderen Substanz begonnen werden." [3]

Beide Anweisungen gehen somit davon aus, dass der Behandlungserfolg nach 12 und nicht erst nach 16 Wochen Therapie bewertbar ist.

Gute Verträglichkeit, fast keine Nebenwirkungen

Als unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) nennt die Monographie "Ginkgo folium" der Kommission E: "Selten leichte Magen-Darm-Beschwerden, Kopfschmerzen oder allergische Hautreaktionen" sowie als Gegenanzeigen "Überempfindlichkeit gegen Ginkgo-biloba-Zubereitungen". In 44 kontrollierten Therapiestudien traten zusammen 51 vorwiegend unspezifische UAW auf, die etwa gleichmäßig auf die Verum- und Placebo-Gruppen verteilt waren [8]. Von 10.815 Patienten, die im Rahmen einer Anwendungsbeobachtung mindestens drei Monate lang ein Ginkgo-Präparat (120 mg/d) eingenommen hatten, nannten nur 183 (1,69%) UAW. Am häufigsten waren Übelkeit (37 Fälle), Kopfschmerzen (24), Magenbeschwerden (15), Diarrhö (15), Allergien (10), Unruhe/Angst (8) und Schlafstörungen (6) [4].

Das UAW-Register der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft enthält für den Zeitraum von 1990 bis 2004 insgesamt 239 Meldefälle zu GBE. Reaktionen der Haut und der Hautanhangsgebilde zählen mit insgesamt 92 Nennungen zu den häufigsten. Im Zeitraum von 1990 bis 1995 wurden als lebensbedrohliche Komplikationen acht Stevens-Johnson-Syndrome (Erythema exsudativum) gemeldet, die allerdings alle unter Multimedikation auftraten. Eine unabhängige Bewertung durch das Freiburger Dokumentationszentrum schwerer Hautreaktionen ergab bei keinem dieser Fälle einen gesicherten Zusammenhang mit der Einnahme von GBE. Bereits seit 1965 war jedoch bekannt, dass die in Ginkgoblättern enthalten Ginkgolsäuren u. a. ein hohes allergenes Potenzial aufweisen [4]. Die Kommission E hat daher in der Monographie für Ginkgo-Extrakte vom Juli 1994 den Gehalt an Ginkgolsäuren auf < 5 ppm limitiert. Seit 1996 sind hier keine Stevens-Johnson-Syndrome mehr gemeldet worden.

Kein Blutungsrisiko

Zwölf publizierte Fälle von Blutungen unter Einnahme von GBE wurden kürzlich zusammenfassend in einem Review bewertet. Die meisten Autoren der Fallberichte hatten als Ursache die Hemmung des plättchenaktivierenden Faktors (PAF) durch die Ginkgolide vermutet, die in der älteren Literatur auf Basis einer einzelnen In-vitro-Untersuchung beschrieben worden war [4]. Nach sorgfältiger Analyse der klinischen Daten kamen die Autoren des Reviews jedoch zu dem Schluss: "Die Daten zeigen, dass die Beweislage bei Weitem nicht überzeugend ist. […] Die Mehrzahl der methodisch guten Studien spricht gegen ein Blutungsrisiko durch Ginkgo biloba. Wir ziehen daher den Schluss, dass ein Kausalzusammenhang zwischen Ginkgo biloba und Blutungen unwahrscheinlich ist" [11].

Diese Aussage wird durch weitere Untersuchungen bestätigt. In drei kontrollierten Doppelblindstudien an 50 bzw. 24 bzw. 12 Probanden konnten mit GBE in Tagesdosen bis zu 480 mg weder Einflüsse auf hämostatische Parameter (Blutungszeit, Prothrombinzeit, ADP-, PAF-, Kollagen- und Arachidonat-induzierte Thrombozytenaggregation, Gerinnungsfaktoren) noch Interaktionen mit ASS oder Warfarin nachgewiesen werden [4].

Gaus et al. [14] werteten zusätzlich in einer epidemiologischen Untersuchung 320.644 Patienten-Datenbögen (IMS Health, Frankfurt) aus dem Zeitraum von 1999 bis 2002 im Hinblick auf die Prävalenz von Blutungsereignissen aus. 13.093 dieser Patienten hatten längerfristig GBE eingenommen. Bei diesen Patienten wurde die Häufigkeit von Blutungsereignissen in den Zeiträumen mit bzw. ohne GBE-Anwendung crossover verglichen – mit dem Ergebnis, dass sie in beiden Zeiträumen gleich war. Hinweise auf Interaktionen von GBE mit ASS oder Phenprocoumon ergaben sich bei dieser Analyse ebenfalls nicht [14].

Vorteil gegenüber AChE-Hemmern

Den 239 Fällen für GBE im UAW-Register (s. o.) stehen 598 Fälle für Acetylcholinesterasehemmer gegenüber. Berücksichtigt man die geringere Anwendungshäufigkeit der Antidementiva (Abb. 1), sind die UAW-Fälle je Tagesdosis für Acetylcholinesterasehemmer 50- bis 100-mal höher [26]. Relevant für die Selbstmedikation mit GBE ist in diesem Zusammenhang auch, dass die Acetylcholinesterasehemmer nur auf etwa zehn Jahre, GBE dagegen auf vier Jahrzehnte therapeutische Anwendung zurückblicken können.

Auf weitere Sicht dürften auch die Therapiekosten ein Kriterium für die Verordnung von bzw. die Selbstmedikation mit Antidementiva werden.

• Steigerung der Hypoxie-Toleranz, insbesondere des Hirngewebes
• Hemmung der Entwicklung eines traumatisch oder toxisch bedingten Hirnödems und Beschleunigung seiner Rückbildung
• Verminderung des Retinaödems und von Netzhautläsionen
• Hemmung der altersbedingten Reduktion von muscarinergen Cholinrezeptoren und α-2-Adrenorezeptoren sowie Förderung der Cholinaufnahme im Hippocampus
• Steigerung der Gedächtnisleistung und des Lernvermögens, Förderung der Kompensation von Gleichgewichtsstörungen, Förderung der Durchblutung, vorzugsweise im Bereich der Mikrozirkulation
• Verbesserung der Fließeigenschaften des Blutes
• Inaktivierung toxischer Sauerstoffradikale (Flavonoide)
• Verbesserte mitochondriale Funktion (ATP-Produktion)
• Neuroprotektive Wirkung (Ginkgolide A und B, Bilobalid)

• Antidementiva sind hinsichtlich ihrer Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Erstattungsfähigkeit durch die Krankenkassen gegenwärtig erneut auf dem Prüfstand.
• Wegen seiner guten Verträglichkeit und geringen Risiken ist GBE besonders zur Selbstmedikation geeignet.
• GBE verursacht – entgegen früheren Behauptungen – keine Blutungen.
• GBE ist bei mehreren Demenzformen indiziert und eignet sich bei etwa 85% der Demenzkranken zur Therapie.
• Der Apotheker muss die Grenzen der Selbstmedikation erkennen und dem Patienten gegebenenfalls zu einer Arztkonsultation raten.