Purinrezeptoren

Purine wie ADT und ATP haben nach neueren Erkenntnissen nicht nur wichtige intrazelluläre Funktionen, wie zum Beispiel bei der Nucleinsäure-Synthese, sie können auch als extrazelluläre Signalmoleküle, das heißt als Neurotransmitter oder Neuromodulatoren fungieren.

Purinrezeptoren werden unterteilt in:

• Adenosinrezeptoren (A- oder P1-Rezeptoren), die an G-Proteine koppeln (GPCRs), mit den vier Subtypen A₁ , A_2A , A_2B , A₃ und
• P2-Rezeptoren, die außer Purinen (ATP und ADP) auch Pyrimidine (UTP und UDP) binden und in zwei Familien eingeteilt werden: – P2X-Rezeptoren, die Liganden-gesteuerte Ionenkanäle (LGICs) sind, mit sieben Subtypen P2X₁ bis P2X₇ und – G-Protein-gekoppelte P2Y-Rezeptoren mit acht Subtypen 1, 2, 4, 6, 11, 12, 13 und 14.
• Adeninrezeptoren (P0-Rezeptoren), die in Müllers Arbeitsgruppe funktionell nachgewiesen wurden.

Müllers Forschungsprojekte konzentrieren sich auf die Identifizierung, Synthese, Optimierung und das Radio- oder Fluoreszenz-Labelling kleiner Moleküle als Liganden für Purinrezeptor-Subtypen und Purin-metabolisierende Ektoenzyme.

Als erfolgreichste Entwicklungen auf dem Gebiet der P1-Rezeptor-Antagonisten führte Müller unter anderem das wasserlösliche Prodrug des selektiven A_2A -Rezeptor-Antagonisten MSX-2 und den selektiven A₃ -Rezeptor-Antagonisten PSB-10 an.

Die P2-Rezeptoren sind nach Müllers Erfahrungen schwierige Targets. Die Agonisten sind metabolisch instabil, bei physiologischen pH-Werten negativ geladen, zeigen keine perorale Bioverfügbarkeit, gehen nicht durch die Blut-Hirn-Schranke, und ihre Selektivität ist schwierig herzustellen.

Eine Alternative besteht in der Entwicklung von Inhibitoren des extrazellulären Nucleotid-Abbaus. Der Metabolismus der Purine wird wesentlich durch Ektoenzyme (Ektonucleotidasen, Phosphatasen, Kinasen), die in der Zellmembran verankert sind, gesteuert.

Bisher wurden drei Leitstrukturen für die Entwicklung von Ektonucleotidase-Inhibitoren identifiziert: Polyoxometalate (POMs), Nucleotid-Mimetika und Anthrachinone. In der Folge konnten neue selektive Inhibitoren der Ekto-Nucleosid-triphosphat-diphosphohydrolasen (E-NTPDasen) und der Ecto-5´-Nucleotidase entwickelt werden.

Erste In-vivo-Experimente mit E-NTPDase-Inhibitoren haben bereits deren Bedeutung für die Aktivierung der Adenosinrezeptoren gezeigt, was durch Knock-out-Mäuse verifiziert werden konnte. Weitere Studien sind nun geplant, um ihr Potenzial als neue Anti-Tumor- und Anti-Angiogenese-Agenzien zu erforschen. hb

Selektive Liganden für P1- und P2-Rezeptoren