Frauengesundheit

Der eindeutige Zusammenhang zwischen einer persistierenden Infektion mit bestimmten humanen Papillomaviren (HPV) und Gebärmutterhalskrebs führte zur Entwicklung einer HPV-Vakzine. Prof. Dr. Thomas Iftner, Tübingen, stellte die zugrunde liegenden epidemiologischen Beobachtungen und klinischen Studien vor und nahm Stellung zur derzeit diskutierten Sicherheit der Impfung.

Weltweit ist Gebärmutterhalskrebs die zweithäufigste Tumorerkrankung der Frau. In Deutschland treten jährlich 7000 neu diagnostizierte Zervixkarzinome auf, und 2000 Frauen sterben an der Erkrankung. In nahezu allen Fällen findet sich in den Karzinomzellen die DNA eines Risiko-HP-Virus. Das heißt, eine Infektion mit einem humanen Papillomavirus ist für die Erkrankung unabdingbar. Nach der Infektion kommt es zu krankhaften Veränderungen an den Zellen des Gebärmutterhalses, die nach Jahren oder Jahrzehnten in das umgebende Gewebe infiltrieren und maligne Dysplasien bis zum Karzinom hervorrufen.

Bislang sind über 130 verschiedene Typen des humanen Papillomavirus bekannt, von denen 30 als pathogen eingestuft werden. Zu den Hochrisiko-HPV zählen 13 Typen, allen voran HPV 16 und HPV 18. Eine ausschließlich durch Sexualkontakt erworbene Infektion klingt in den meisten Fällen nach acht bis vierzehn Monaten folgenlos ab. Kommt es hingegen zu einer persistierenden Infektion, kann dies zu krankhaften Veränderungen bis hin zu einem Karzinom des Gebärmutterhalses führen.

HPV-Infektionen: wie häufig und welches Risiko?

Eine vorübergehende Infektion tritt sehr häufig auf. 24 Monate nach Aufnahme der sexuellen Aktivität sind etwa 35 bis 40% der betroffenen Frauen infiziert, nach 56 Monaten rund 70%. Nach einem Anstieg der Infektionsraten im Alter von 15 bis 25 Jahren fällt die Infektionsrate wieder ab und liegt bei über 35-Jährigen ungefähr zwischen 6 und 10%. Risikofaktoren für eine Infektion sind das Sexualverhalten der Partner, wobei die Verwendung von Kondomen nur bedingt einen Schutz bietet, eine schlechte Immunabwehr, Rauchen, eine hohe Geburtenrate, die langjährige Einnahme der Pille und ein früher Beginn der sexuellen Aktivität.

Die Pathogenität humaner Papillomaviren ist unterschiedlich ausgeprägt. So haben Daten aus einer europäischen, prospektiven Langzeitstudie gezeigt, dass eine Pap-negative, aber persistent mit HPV 16 oder HPV 18 infizierte Frau ein absolutes Risiko von 54% aufweist, innerhalb von zehn Jahren eine schwere Dysplasie zu entwickeln. Mit anderen Hochrisiko-Typen persistent infizierte Frauen haben ein Risiko von 13%. Listet man die humanen Papillomaviren nach ihrer Gefährlichkeit auf, so steht HPV 16 an erster Stelle, gefolgt von HPV 18 und HPV 31. Die anderen HP-Viren sind weniger pathogen.

HPV-Impfstoffe

Seit Kurzem stehen in Deutschland zwei HPV-Impfstoffe zur Verfügung. Bei Gardasil^® handelt es sich um eine quadrivalente, bei Cervarix^® um eine bivalente Vakzine. Bei beiden Impfstoffen wird die Proteinhülle des Virus ohne genetisches Material (VLP = virus like particles; "leere Verpackung") eingesetzt. Die Impfstoffe wirken nur präventiv, das heißt, bestehende HPV-Infektionen oder ihre Folgeerkrankungen können durch die Impfung nicht behandelt werden.

Für beide Vakzinen wurde über einen Zeitraum von fünf Jahren eine hohe Immunogenität (> 98% Seropositivität) und Sicherheit nachgewiesen. Die Impfung bewirkt einen hohen Schutz gegen persistierende HPV 16- und HPV 18-Infektionen und assoziierte CIN (cervical intraepithelial lesions) und gewährt aufgrund einer Kreuzprotektion einen partiellen Schutz gegen Infektionen mit HPV 45 und HPV 31. In einer Studie mit dem quadrivalenten Impfstoff wurde ein Rückgang von Infektionen mit den im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen und damit assoziierter Krankheiten von 90% im Vergleich zur Placebogruppe gefunden.

Wie lange geimpfte Menschen immun sind und ob eine spätere Auffrischimpfung erforderlich sein wird, ist derzeit nicht eindeutig geklärt. Erste Studienergebnisse deuten darauf hin, dass der Schutz über einen längeren Zeitraum (mindestens fünf Jahre) anhält. Nach bisherigen Kenntnissen ist der Antikörpertiter auch noch nach 60 Monaten hoch. Iftner wies allerdings darauf hin, dass die Höhe der Antikörper kein absolutes Maß sei, da die Immunität über die T-Zell-Antwort erfolgt. Ebenfalls betonte Iftner, dass eine HPV-Impfung nicht hundertprozentig vor einer malignen Dysplasie schützt und Vorsorgeuntersuchungen keinesfalls überflüssig macht (Tab. 1).

Wie sicher ist die Impfung?

Jüngste Pressemeldungen, die auf unklare Todesfälle in einem zeitlichen Zusammenhang mit der HPV-Impfung hinweisen, haben zu einer Verunsicherung im Hinblick auf die Sicherheit der Impfung geführt. Iftner zufolge stehen diese Todesfälle zwar in einem zeitlichen, aber nicht in einem kausalen Zusammenhang mit der Impfung. Diese Meinung wird gleichfalls von der Deutschen Krebsgesellschaft, dem Paul-Ehrlich-Institut und der Europäischen Zulassungsbehörde vertreten.

Das prämenstruelle Syndrom

Prämenstruelle psychische und physische Veränderungen treten bei der Mehrzahl aller Frauen im geschlechtsreifen Alter auf und führen bei etwa einem Drittel zu moderaten Beschwerden. Bei knapp 5% der Frauen ist die prämenstruelle Symptomatik so ausgeprägt, dass sie die Lebensqualität deutlich beeinträchtigt. Welche therapeutischen Maßnahmen möglich sind, erläuterte Prof. Dr. Hans-Peter Zahradnik, Freiburg.

Ein prämenstruelles Syndrom tritt in der zweiten Zyklushälfte auf und verschwindet mit dem Eintreten der Blutung. Es kommt am häufigsten zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr vor, wobei Schwangerschaft, anovulatorische Zyklen und Menopause beschwerdefrei sind. Die Hauptsymptome sind Aufgedunsenheit, Befindlichkeitsstörungen, Akne, Brustempfindlichkeit, Anschwellen der Extremitäten, Gewichtszunahme, Kopf- und Bauchschmerzen, Müdigkeit, Reizbarkeit, Konzentrationsstörungen, Hypersensibilität, labile Stimmung und Depressivität.

Frauen, die unter einem prämenstruellen Syndrom leiden, weisen ein erhöhtes Risiko für eine Depression auf, die als eigenständige Krankheit mit entsprechender Symptomatik zu verstehen ist (Tab. 2).

Ursache unbekannt

Die eigentliche Ursache des prämenstruellen Syndroms ist nicht bekannt. Neben psychosozialen und genetischen Faktoren spielen veränderte zentralnervöse Regulationsvorgänge und eine erhöhte neurobiologische Reaktivität auf normale Estradiol- und Progesteronspiegel eine Rolle. An der Pathogenese sind Serotonin, Beta-Endorphine, Melatonin (s. Kasten "Melatonin und PMS"), Prolactin und eine veränderte Empfindlichkeit der GABA/Benzodiazepin-Rezeptoren beteiligt. Einige Therapien greifen in diesen Pathomechanismus ein. So etwa Tryptophan oder Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, die den bei einem prämenstruellen Syndrom verringerten Serotoninspiegel erhöhen.

Therapie symptomatisch

Die Behandlung richtet sich nach den führenden Symptomen und ist dementsprechend vielseitig. Sie umfasst medikamentöse Maßnahmen und Änderungen der Lebensweise. So führen körperliche Aktivitäten und eine Umstellung der Ernährung oftmals zu positiven Ergebnissen. Die Nahrung sollte fettreduziert, aber reich an mehrfach ungesättigten Fettsäuren sein. Der Salzkonsum sollte eingeschränkt werden, Kaffee- und Alkoholgenuss sind zu verringern oder zu vermeiden. Die Einnahme von Magnesium, Calcium, Mönchspfeffer- und Cimicifugapräparaten kann hilfreich sein. Verhaltenstherapeutische Maßnahmen und Lichttherapien können ebenfalls zu einer Verbesserung der Symptomatik beitragen.

Stehen Befindlichkeitsstörungen, Angst und Depressionen im Vordergrund, kann ein Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer eingesetzt werden. Dominieren Ödeme und eine Mastodynie, führt die Einnahme von Spironolacton zwischen dem 14. und 26. Zyklustag zu einer Besserung. Ovulationshemmer mit Drospirenon als Gestagenanteil können ebenfalls hilfreich sein.

In Sonderfällen werden Opiat-Antagonisten, das Gestagen Danazol, das Benzodiazepin Alprazolam (mit zusätzlicher psychiatrischer Betreuung) oder der Dopamin-Agonist Bromocriptin eingesetzt. Bei extremen Beschwerden kann ein GnRH-Analogon oder eine beidseitige Ovarektomie angezeigt sein.

Kontrazeption bei Jugendlichen

In Deutschland ist über ein Drittel der 15-jährigen Jugendlichen sexuell aktiv. Allerdings ist die praktische Erfahrung häufig mit einem Informationsdefizit begleitet, was sich in der steigenden Zahl der Schwangerschaftsabbrüche bei sehr jungen Frauen niederschlägt. Dr. Susanne Maurer, München, stellte mögliche Verhütungsmaßnahmen vor und ging dabei auf praxisbezogene Aspekte ein.

Die sicherste Verhütungsmethode ist die Einnahme der Pille. Orale Kontrazeptiva unterdrücken die Ovulation, erhöhen die Viskosität des Zervixschleims und verhindern den Aufbau der Endometriumschleimhaut. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen oraler Kontrazeptiva sind Zwischenblutungen, leichte Kopfschmerzen, Brustschmerzen und Brustspannen sowie Übelkeit. Diese Erscheinungen sind meist passager und treten vor allem in den ersten zwei Monaten auf. Maurer zufolge ist daher bei leichten Nebenwirkungen ein zu rascher Präparatewechsel zu vermeiden. Kontraindikationen für die Einnahme der Pille sind Thromboembolien, ungeklärte vaginale Blutungen, hormonabhängige Tumoren, chronische Lebererkrankungen und Störungen der Gallensekretion. Starke Raucherinnen sollten keine Pille einnehmen, vor allem, wenn sie über 35 Jahre alt sind.

Nennenswerte Interaktionen der Pille treten mit Tuberkulostatika sowie mit Antiepileptika auf. Alle anderen Interaktionen erachtet Maurer für weniger relevant.

Pille für Sonderfälle

Für Diabetikerinnen ist eine sichere Empfängnisverhütung besonders wichtig. Sie sollten ein Präparat mit niedriger Östrogendosis und einem antiandrogen wirksamen Gestagen erhalten. Eine Kontraindikation für die Pille besteht nur bei Vorliegen einer Gefäßveränderung am Auge.

Stillende Frauen können mit einer gestagenhaltigen Pille (Cerazette^®) verhüten. Bei Migräne wird ebenfalls ein reines Gestagenpräparat empfohlen, da Östrogene eine Migräne verstärken können.

Die "Pille danach" sollte möglichst innerhalb von 13 Stunden (bis maximal 72 Stunden) nach dem ungeschützten Sexualkontakt eingenommen werden. Heute wird zur postkoitalen Empfängnisverhütung ein reines Gestagenpräparat eingesetzt (Unofem^®). Maurer wandte sich aus erzieherischen Gründen gegen die Entlassung der "Pille danach" aus der Verschreibungspflicht. Ein erleichterter Zugriff auf das "Notfallmedikament" würde ihrer Ansicht nach nicht zu einem verantwortungsbewussten Umgang mit Sexualität und Verhütung beitragen.

Welche Methode für junge Mädchen?

Für die Verordnung der Pille gibt es keine Altersgrenzen, allerdings liegen keine Studien für die Anwendung bei unter 14-jährigen Mädchen vor. Vor einer Verschreibung von Ovulationshemmern für sehr junge Mädchen muss sich der Arzt von der Durchführbarkeit der Therapie überzeugen; eine Einwilligung der Eltern ist für die Verordnung der Pille nicht erforderlich. Jungen Mädchen sollte bevorzugt eine Mikropille verschrieben werden. Minipillen sind weniger geeignet, da sie sehr diszipliniert eingenommen werden müssen. Bei der Wahl des geeigneten Kontrazeptivums ist initial stets ein Präparat mit einer möglichst geringen Östrogendosis (20 μg Ethinylestradiol) zu bevorzugen. Die Auswahl der Gestagenkomponente hängt von individuellen Wünschen ab. So werden etwa antiandrogen wirksame Gestagene wie Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat oder Dienogest bei Mädchen mit Akne verordnet, während Drospirenon bei Mädchen mit Neigung zu Ödemen eingesetzt werden.

Andere Verhütungsmittel wie Spiralen (erst ab 16 Jahren ohne die Einwilligung der Eltern möglich), Gestagen-Depots oder spermizide Substanzen sind für Mädchen weniger zu empfehlen.

Maurer wies darauf hin, dass zusätzlich zur Pille ein Kondom verwendet werden sollte, um die Partner vor Ansteckungen (HIV, HPV, Geschlechtskrankheiten) zu schützen. Die Verhütung nur dem weiblichen Part zu überlassen, hält Maurer für unverantwortlich. Bereits bei den ersten Sexualkontakten sollten beide Partner an der Empfängnis- und Krankheitsverhütung beteiligt sein, um so einen partnerschaftlichen und verantwortungsbewussten Umgang mit der Sexualität zu erlernen.

Weitere Verhütungsmethoden

• Die Minipille ist für sehr junge Frauen weniger zu empfehlen, da sie zu unregelmäßigen Blutungen führen kann und eine sehr disziplinierte Einnahme voraussetzt (eine Ausnahme ist Cerazette^® mit einem Zeitfenster für die Einnahme von 12 Stunden).
• Verhütungspflaster wie etwa Evra^® sind erst ab dem 18. Lebensjahr zugelassen und scheiden damit für junge Mädchen aus. Des Weiteren sind sie nicht für adipöse Frauen (> 90 kg) geeignet.
• Verhütungsringe und die intramuskuläre Depotgabe eines Gestagens ("Dreimonatsspritze") sind ebenfalls nicht für sehr junge Frauen geeignet; das Depotgestagen kann darüber hinaus zu einer Abnahme der Knochendichte führen.
• Spermizide Substanzen, Implantate und Hormonspiralen sind ebenfalls keine optimalen Verhütungsmittel für sehr junge Anwenderinnen.
• Eine Intrauterinspirale kann auch bei jüngeren Frauen eingelegt werden ohne das Risiko einer späteren Sterilität zu erhöhen. Allerdings verbieten rezidivierende genitale Infektionen häufig den Einsatz der Spirale.
• Notabene: Kondome dürfen nicht mit ölhaltigen Substanzen in Kontakt kommen. Vaginal anzuwendende Präparate (Antimykotika) sollen nicht kurz vor dem Sexualkontakt appliziert werden.

Frauenspezifische Besonderheiten bei der Arzneimitteltherapie

Seit 1993 fordert das FDA den Einschluss von Frauen in klinische Studien von Arzneistoffen. Allerdings sind weibliche Probanden in Phase-I-Studien zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik noch immer unterrepräsentiert, und geschlechtsspezifische Analysen werden erst ansatzweise durchgeführt. Welche Relevanz geschlechtsspezifische Unterschiede haben können, erläuterte Prof. Dr. Edeltraud Garbe, Bremen.

Geschlechtsspezifische Besonderheiten können sich in der Wirksamkeit, in der Arzneimittelsicherheit und im Metabolismus äußern. Als Beispiel für die unterschiedliche Wirkung eines Arzneistoffes nannte Garbe die Ergebnisse großer Präventionsstudien mit Acetylsalicylsäure. Die geschlechtsspezifische Auswertung zeigte bei Frauen einen ausgeprägten präventiven Effekt im Hinblick auf das Schlaganfallrisiko, aber keinen maßgeblichen Einfluss auf das Myokardinfarktrisiko. Bei Männern hingegen führte die Prävention mit ASS zu einer Abnahme des Myokardinfarktrisikos und zu einem Anstieg des Schlaganfallrisikos. Die Gründe hierfür sind nicht bekannt. Möglicherweise spielt eine unterschiedliche Konzentration einer Substanz des Arachidonsäurestoffwechsels (15-Epi-Lipoxin A4) eine Rolle.

Ein weiteres Beispiel ist die ungleiche Wirksamkeit von Digitalis bei Männern und Frauen. Betrachtet man das Gesamtkollektiv, so zeigt sich im Hinblick auf die Mortalität kein Unterschied zwischen einer Therapie mit Placebo und mit Digitalis, jedoch senkt die Digitalisgabe das Hospitalisierungsrisiko. Analysiert man die Daten geschlechtsspezifisch, so führt Digitalis bei Frauen zu einer höheren Sterblichkeit und einer doppelt so hohen Hospitalisierungsrate. Möglicherweise wird dies durch einen höheren Digoxinspiegel bei Frauen hervorgerufen, der wiederum zu Arrhythmien führt. Weitere Beispiele für die unterschiedliche geschlechtsspezifische Wirksamkeit von Arzneistoffen sind die doppelt so hohe 30-Tages-Mortalität von Frauen nach einer postmyokardialen Thrombolyse und die bessere Wirksamkeit von Thrombolytika bei Frauen nach einem Schlaganfall.

Mehr Nebenwirkungen bei Frauen

Frauen leiden stärker unter Arzneimittelnebenwirkungen als Männer. So zeigen Daten aus zahlreichen Kohortenstudien, dass über 20% der Frauen unter unerwünschten Wirkungen leiden, aber nur knapp 13% der Männer. Dies zeigt sich etwa bei durch ACE-Hemmer induziertem Husten, der bei Frauen doppelt so häufig auftritt wie bei Männern, und bei der gehäuft bei Frauen auftretenden Blutungskomplikation unter der Therapie mit Abciximab.

Wie kann man sich diese Unterschiede erklären? Garbe zufolge sind sie auf

• ein unterschiedliches Verteilungsvolumen (Frauen besitzen relativ mehr Fettgewebe, weniger Muskelgewebe und einen schwankenden Wassergehalt),
• unterschiedliche Plasmakonzentrationen,
• mögliche Interaktionen und
• hormonelle Einflüsse

zurückzuführen.

Unterschiede im Metabolismus

Eine weitere Ursache für die geschlechtsspezifische Wirksamkeit von Pharmaka liegt in der bei Mann und Frau unterschiedlichen enzymatischen Ausstattung. So weist etwa CYP2D6 bei Männern eine höhere Aktivität auf als bei Frauen, und dementsprechend werden Arzneistoffe wie einige Antidepressiva, Neuroleptika, einige Betablocker und Antiarrhythmika, die mit Hilfe von CYP2D6 verstoffwechselt werden, bei Frauen langsamer abgebaut als bei Männern. Dies zeigt sich unter anderem bei den über CYP2D6 metabolisierten Betablockern Carvedilol und Metoprolol, die bei Frauen häufiger zu einer Hospitalisierung führen als bei Männern. Bei der Therapie mit den Betablockern Sotalol und Bisoprolol, die nicht über dieses Enzym metabolisiert werden, ist die Hospitalisierungsrate bei Männern und Frauen gleich.

CYP3A4 weist bei Frauen eine höhere Aktivität auf, sodass Wirkstoffe, die über dieses Enzym abgebaut werden, bei Männern in gleicher Dosis zu höheren Plasmawerten führen als bei Frauen.

Kosmetika aus dermatologischer Sicht

Wie Dr. Tilmann Reuther, Hamburg, darlegte, hängt die Verträglichkeit kosmetischer Produkte vom Hautzustand und vom Zusatz möglicher Allergene ab. Daher sind bei der Auswahl des geeigneten Kosmetikums der Hautzustand und die Inhaltsstoffe des Dermatikums zu prüfen, um allergische Hautreaktionen zu vermeiden.

Rund 15 bis 20% der Bevölkerung leiden unter einer Kontaktdermatitis. Diese kann durch Zusätze in Kosmetika hervorgerufen werden, die potenziell allergen sind. Um bei Hautmanifestationen das verantwortliche Allergen ausfindig zu machen, werden nach Gebrauch des Dermatikums standardmäßig potenzielle Allergene getestet. Dazu bedient man sich verschiedener Testsets, die mehrere häufige Allergene enthalten; "häufig" bedeutet in diesem Zusammenhang, dass der betreffende Stoff bei mehr als 1% der Testpersonen Hautreaktionen hervorruft. Zu diesen Stoffen gehören unter anderem Duftstoffe, Perubalsam, Wollwachsalkohole und Parabene.

Die in Kosmetika verwendeten Duftstoffe werden in drei Gruppen eingeteilt, wobei Stoffe der Gruppe 1 besonders problematisch sind. Zu ihnen gehören einige ätherische Öle wie etwa Isoeugenol, das häufig in Rasierschäumen enthalten ist. Die Gruppe 2 umfasst unter anderem Eugenol, Cumarine und Citral, und in Gruppe 3 finden sich im Hinblick auf das potenzielle Allergierisiko eher unproblematische Stoffe wie Linalool. Zwischen den Duftstoffen können Kreuzreaktionen auftreten. Die Wahrscheinlichkeit, eine Allergie zu entwickeln, nimmt im Alter zu.

Wollwachsalkohole, die bei der Verseifung von Wollwachs (Lanolin) frei werden, können vor allem bei älteren Menschen Allergien auslösen. Deren klinische Bedeutung ist Reuther zufolge umstritten.

Eine Allergie auf Parabene tritt vor allem bei älteren Männern und bei Vorliegen einer gestörten Hautbarriere auf. Patienten mit einer positiven Testreaktion, die unter chronischen Wundheilungsstörungen und Ekzemen leiden, sollen parabenhaltige Produkte meiden; bei einer gesunden Haut ist das Allergierisiko gering.

Hautparameter und Messmethoden

Um die Verträglichkeit von Kosmetika und ihren Einfluss auf den Hautzustand zu prüfen, werden mehrere Kenngrößen vor und nach der Anwendung gemessen:

• der Hydratationszustand der Hornschicht,
• der transepidermale Wasserverlust,
• der pH-Wert der Hautoberfläche,
• die Talgmenge auf der Hautoberfläche,
• die Desquamation der Haut,
• Rauheit und Farbe der Hautoberfläche sowie
• die Elastizität der Haut.

Diese Kenngrößen können mit verschiedenen Geräten gemessen werden; einige von ihnen werden im Rahmen einer dermatologischen oder kosmetischen Beratung auch in Apotheken eingesetzt. Der transepidermale Wasserverlust und der Hydratationszustand der Haut werden mit Hilfe kapazitativer Verfahren ermittelt. Die Bestimmung des pH-Wertes – sein durchschnittlicher Wert liegt im Mittel zwischen 4,8 und 5,5 – erfolgt mit einer Glaselektrode. Talgmenge, Desquamation, Hautfarbe und Rauheit werden meist anhand optischer Verfahren ermittelt. Die Bestimmung der Elastizität erfolgt in der Regel mechanisch mittels Unterdruck oder Scherkräften. Die Hautdicke wird durch eine Ultraschallmessung ermittelt.

Derzeit werden vor allem Prüfungen von wasserbindenden Substanzen oder von Wirkstoffen zur Verlangsamung der Hautalterung durchgeführt.