Demethylierende Wirkstoffe bei Blutkrankheiten

Als weiterer ähnlicher Wirkstoff wird Decitabin (5-Aza-2‘-deoxycytidin, Dacogen^®) zur Behandlung myelodysplastischer Syndrome entwickelt. Decitabin wurde 2006 in den USA für die Behandlung von Patienten mit myelodysplastischen Syndromen zugelassen und wird zurzeit in einer Phase-III-Studie europaweit untersucht.

Einsatz in niedrigen Dosen

Die klinische Wirksamkeit der beiden Azanucleoside zur Behandlung von myelodysplastischen Syndromen wurde in mehreren klinischen Studien gezeigt. Beide Substanzen wurden in niedrigen Dosierungen eingesetzt, in denen sie nur wenig toxisch wirken. Sie verbesserten bei diesen Patienten die Überlebenszeiten und verhinderten die Progression in eine akute myeloische Leukämie.

Erkrankungen des Knochenmarks

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind schwere, lebensbedrohliche Blutkrankheiten. Sie treten bei ein bis zehn Menschen jährlich pro 100.000 Einwohnern auf, gehäuft bei 70- bis 80-jährigen. In Deutschland gibt es derzeit etwa 5000 Erkrankte.

Bei myelodysplastischen Syndromen werden zu wenig reife Blutzellen produziert. Betroffen ist die Bildung der Erythrozyten, zum Teil auch der Leukozyten und der Thrombozyten. Ursachen sind krankhafte Veränderungen der Stammzellen im Knochenmark, der Vorläuferzellen. Diese Veränderungen können unterschiedliche Gründe haben. So sind Menschen mit Down-Syndrom und Fanconi-Anämie besonders anfällig. Röntgen- und Gammastrahlen erhöhen das Risiko, und wahrscheinlich können auch Chemikalien wie Benzol oder Alkylanzien die Erkrankungen auslösen. Erste Anzeichen sind Anämien, eine zunehmende Schwäche und unspezifische Beschwerden wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, verminderte Leistungsfähigkeit, Schwindel, Reizbarkeit oder Herzklopfen. Bei zu niedriger Zahl der Blutplättchen können Blutungen auftreten, bei zu niedriger Leukozytenzahl kommt es zu Infektionen.

Myelodysplastische Syndrome führen nach sechs bis 30 Monaten zum Tod. Meist sterben die Patienten an inneren Blutungen oder an einer Lungenentzündung. Helfen kann bisher nur eine Stammzelltransplantation.

Gestörte Genregulation verbessern

5-Azacytidin und Decitabin sollen eine neue Therapiemöglichkeit bieten. Ursprünglich wurden die Azanucleoside mittel und hoch dosiert als zytotoxische Chemotherapeutika zur Behandlung von Leukämien eingesetzt, erwiesen sich hier jedoch als zu toxisch und erreichten keine klinische Zulassung.

In niedriger Dosierung verhindern 5-Azacytidin und Decitabin die Methylierung der DNA. Eine aberrante Methylierung der DNA stört die Genregulation, weil dadurch wichtige wachstums-, differenzierungs- und apoptoseregulierende Gene inaktiviert werden. Diese Methylierung kann zur Entstehung von Leukämien führen und ist ein typisches Merkmal für myelodysplastische Syndrome.

5-Azacytidin und Decitabin werden während der S-Phase des Zellzyklus in die DNA eingebaut, binden kovalent an DNA-Methyltransferasen und blockieren diese. Dadurch verhindern sie die Methylierung der DNA, und durch weitere Zellteilungen werden methylierte Allele immer weiter "verdünnt".

5-Azacytidin verlängert Überlebenszeit

5-Azacytidin wurde in den USA zur Behandlung von myelodysplastischen Syndromen zugelassen, nachdem eine Phase-III-Studie einen Überlebensvorteil der behandelten Patienten gegenüber Patienten in der Kontrollgruppe zeigen konnte. Die Rate an kompletten Remissionen und partiellen Remissionen in der Behandlungsgruppe betrug nach jüngster Auswertung 15,7%, unter der Therapie wurde die Zeit bis zum Übergang in eine Leukämie ebenso wie das Überleben statistisch signifikant verlängert.

Die Auswertung einer internationalen Phase-III-Studie, in der 5-Azacytidin mit anderen Therapieverfahren verglichen wurde, wies einen Überlebensvorteil für Azacytidin auf. In der Azacytidin-Behandlungsgruppe überlebten die Patienten im Schnitt 24 Monate, während im Kontrollarm das mittlere Überleben bei 15 Monaten lag.

Neue Studiendaten

5-Azacytidin soll zur Behandlung von Patienten mit höherem Risiko eingesetzt werden, wenn sie unbehandelt eine sehr schlechte Prognose von im Median 0,4 bis 1,2 Jahren Überlebenszeit besitzen, die durch andere Therapiemethoden nicht wesentlich verbessert werden kann.

Die Empfehlung der europäischen Zulassungsbehörde beruht auf den Daten der AZA-001-Studie, der größten internationalen randomisierten Phase-III-Studie, die jemals bei Hochrisiko-MDS-Patienten durchgeführt wurde. Im Vergleich zu konventionellen Therapieformen verlängerte 5-Azacytidin die mittlere Überlebenszeit um 9,4 Monate (24,5 vs. 15,0 Monate) und verdoppelte die Zwei-Jahres-Überlebensrate nahezu (50,8 vs. 26,2%).

Dabei verlängerte 5-Azacytidin die Überlebenszeit bei allen relevanten Untergruppen, insbesondere auch bei über 65-jährigen Patienten, bei Patienten mit niedrigem zytogenetischen Risiko und Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML).

Weitere Vorteile ergaben sich in der 5-Azacytidin-Gruppe für die Zeit bis zur Transformation in eine akute myeloische Leukämie oder zum Tod (13 vs. 7,6 Monate) sowie bei der Zeit bis zur Transformation ohne Berücksichtigung der Todesfälle (26,1 vs. 12,4 Monate).