Liraglutid: hohe Homologie und lange Wirkdauer

Das nur durch die Begleitmedikation, nicht aber durch die Substanz selbst bedingte Hypoglykämierisiko und eine deutliche Gewichtsabnahme bei gleichzeitig guter Reduktion des HbA_1c – dies sind offenbar die Vorteile der neuen Gruppe der Inkretinmimetika. Die beiden Wirkstoffe Exenatide und Liraglutid, das in Kürze in Europa zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zugelassen werden dürfte, unterscheiden sich in dieser Hinsicht nicht. Seit 2007 ist mit Exenatide (Byetta^®) das erste stabile Inkretin-Analogon auf dem Markt. Die Substanz bindet an den humanen GLP-1-Rezeptor, aktiviert ihn und ahmt damit die Wirkung von körpereigenem GLP-1 nach. Da Exenatide nicht so leicht von DPP-4 abgebaut wird, hat es eine Halbwertszeit von 2,4 Stunden. Liraglutid ist ein weiteres GLP-1-Analogon, das vor der Markteinführung steht. Allerdings gibt es eindeutige Unterschiede hinsichtlich der Molekülstruktur: Exenatide weist in seiner Aminosäuresequenz eine rund 50-prozentige, Liraglutid aber eine nahezu 100-prozentige Homologie mit dem im menschlichen Organismus vorkommenden GLP-1 (Glucagon Like Peptid-1) auf. Die hohe Homologie erklärt die ausgeprägtere Antikörperbildung unter Exenatide gegenüber Liraglutid, deren klinische Relevanz aber nicht klar ist. Die unterschiedliche Molekülstruktur hat jedoch weitere Konsequenzen. So unterscheidet sich Liraglutid in nur einer Aminosäure vom physiologischen GLP-1, wodurch der rasche Abbau durch Dipeptidylpeptidase-4 verhindert wird. Denn Liraglutid wird über eine Seitenkette an eine freie Fettsäure gekoppelt und der Komplex seinerseits an Albumin gebunden. Es kommt dadurch zu einer Art Reservoir des Albumin-gebundenen Wirkstoffs und damit zu einer verlängerten Wirkdauer gegenüber Exenatide. Denn durch die Albuminbindung erreicht Liraglutid eine Halbwertzeit von 13 Stunden, so dass der Wirkstoff nur einmal täglich appliziert werden muss und über den gesamten Tag eine gute Blutzuckerkontrolle gewährleistet. Anders beim Exenatide, dessen Halbwertszeit bei 2,5 bis 3 Stunden liegt. Damit sinken die Blutzuckerspiegel zunächst ab, steigen aber relativ rasch wieder an und schon um die Mittagszeit besteht meist wieder eine Hyperglykämie. Empfohlen wird derzeit die zweimal tägliche Injektion von Exenatide, womit erhebliche Blutzuckerschwankungen bestehen. Frühere Versuche, durch drei Injektionen gleichmäßigere Blutzuckersenkungen zu gewährleisten, haben dabei keine überzeugende Besserung der HbA_1c -Werte gezeigt. Vorteilhaft bei Liraglutid ist zudem die Verträglichkeit. So klagen unter Exenatide 50% der behandelten Patienten über Übelkeit. Bei Liraglutid ist dieser Prozentsatz deutlich geringer und es kommt auch seltener zu Studienabbrüchen. In einer ersten Vergleichsstudie, der Lead-6-Studie (Liraglutid Effect and Action in Diabetes), hat sich Liraglutid zudem als etwas wirksamer erwiesen: Es reduzierte innerhalb einer sechswöchigen Therapie den HbA_1c -Wert um 0,3% stärker als das bereits verfügbare Exenatide.

Quelle
_{Prof. Dr. Michael Nauck, Bad Lauterberg, Prof. Dr. Baptist Gallwitz, Tübingen, "GLP-1: Eine Vision wird Therapie", Leipzig, 20. Mai 2009, veranstaltet von der Novo Nordisk Pharma GmbH, Mainz.} 

Christine Vetter, 
Medizinjournalistin