Hydrophile Betamethasonvalerat-Hautemulsion NRF

Insgesamt untersuchte das ZL 1058 Rezepturen aus Apotheken aus Deutschland, der Schweiz und Österreich sowie aus PTA-Schulen und Universitäten anhand der zuvor festgelegten Prüfkriterien Identität, Wirkstoffgehalt und galenische Beschaffenheit (Aussehen und Konsistenz). Des Weiteren erfolgte eine Beurteilung der Kennzeichnung sowie der verwendeten Primärpackmittel. Interessierten Apotheken war es außerdem möglich, die Überprüfung der mikrobiologischen Qualität ihrer Zubereitung in Auftrag zu geben.

Die Hydrophile Betamethasonvalerat-Hautemulsion 0,05% (NRF 11.47.) setzt sich aus 0,05 Teilen Betamethason-17-valerat und 99,95 Teilen Hydrophile Hautemulsionsgrundlage (NRF S.25.) zusammen. Die Hydrophile Hautemulsionsgrundlage (NRF S.25.) konnten die Apotheken entweder selbst aus den Bestandteilen (Gereinigtes Wasser, Glycerol 85%, Kaliumsorbat, Macrogol-8-stearat, Mittelkettige Triglyceride, Sorbitanmonostearat und Wasserfreie Citronensäure) herstellen oder das Fertigprodukt (Anbieter: Fa. Caesar & Loretz GmbH, Hilden) verwenden. Die Art und Weise der Einarbeitung des Wirkstoffs (Fantaschale / Pistill, elektrische Rührsysteme usw.) in die Hautemulsionsgrundlage war den Apotheken ebenfalls freigestellt.

Prüfung der Konsistenz

In die Qualitätsprüfung halbfester Zubereitungen sollten routinemäßig auch Konsistenzuntersuchungen eingeschlossen sein, da sie es ermöglichen, Fehler, die bei der Herstellung gemacht wurden, nachträglich festzustellen und zu erkennen, ob ein angewandtes Herstellverfahren einen Einfluss auf die Beschaffenheit des Endproduktes hat. Weicht die Konsistenz einer Grundlage oder einer fertigen wirkstoffhaltigen Zubereitung von den für sie vorgegebenen Anforderungen ab, können Rückschlüsse daraus gezogen werden, ob beispielsweise zu viel oder zu wenig Wasser eingearbeitet wurde, ob nachträglich Wasser verdunstet ist, ob die Emulsionsbildung nicht vollständig erfolgte oder eine falsche Grundlage zur Herstellung der Zubereitung verwendet wurde.

Die Prüfung der Konsistenz von Hydrophiler Betamethasonvalerat-Hautemulsion 0,05% (NRF 11.47.) erfolgte nach einer im ZL validierten Methode in Anlehnung an Ph. Eur. 6.0, "2.9.9 Prüfung der Konsistenz durch Penetrometrie", Methode A (2008). Zur Untersuchung wurde das Gerät PNR 10 der Firma Petrotest Instruments GmbH & Co. KG, Berlin in Verbindung mit einem Mikrokonus, Fallstab und Prüfgefäß entsprechend Ph. Eur. 6.0, Abb. 2.9.9-3 verwendet. In das Prüfgefäß, das eine definierte Menge der zu untersuchenden Zubereitung fasst, wurden die Emulsionsproben luftblasenfrei eingefüllt und die Probenoberfläche glatt gestrichen. Nach einer vorgegebenen Temperierzeit im Wasserbad bei 25 ± 0,5 °C wurde das gefüllte Prüfgefäß unter den Prüfkörper gestellt und die kegelförmige Spitze des Fallstabes genau über die Mitte der Probenoberfläche abgesenkt. Nach Freigabe des Fallstabes aus seiner magnetischen Arretierung sank dieser über eine vorgegebene Zeitspanne in Abhängigkeit von der Festigkeit der Probe unterschiedlich tief in diese ein, bis er nach Ablauf der Fallzeit wieder automatisch arretiert wurde. Je niedriger die Konsistenz, desto tiefer dringt der Fallstab in die Zubereitung ein und desto größer ist demzufolge die Penetrationstiefe.

Allerdings ist die Prüfung der Konsistenz mittels Penetrometrie für die Hydrophile Betamethasonvalerat-Hautemulsion 0,05% (NRF 11.47.) und für die Hydrophile Hautemulsionsgrundlage (NRF S.25.) routinemäßig nicht vorgesehen. Idealerweise sollte die Emulsion ein thixotropes Verhalten zeigen, das heißt, sie sollte sich im Ruhezustand verfestigen und durch Schütteln des Anwenders in einen dickflüssigen Zustand überführt werden können. Dies ermöglicht dem Anwender eine leichtere Entnahme aus dem Primärpackmittel und eine bessere Applizierbarkeit. In der Monographie NRF 11.47. wird angegeben: "Die Emulsion muss bei visueller Prüfung gleichmäßig beschaffen sein. Sie muss dickflüssig, weiß und fast geruchlos sein."

Für die Bewertung der Konsistenz war es notwendig, eine Spezifikationsgrenze für die Penetrationstiefe festzulegen, die es ermöglichte, zu feste oder zu flüssige Zubereitungen eindeutig zu identifizieren. Da jedoch weder für die Hydrophile Betamethasonvalerat-Hautemulsion 0,05% (NRF 11.47.) noch für die Hydrophile Hautemulsionsgrundlage (NRF S.25.) Richtwerte vorgegeben sind, innerhalb derer sich die Penetrationstiefe und damit die Konsistenz der Zubereitungen bewegen dürfen, war es erforderlich, durch Voruntersuchungen eine derartige Spezifikationsgrenze erstmalig zu bestimmen. Bei diesen Vorversuchen wurden nach unterschiedlichen Verfahren hergestellte Hydrophile Betamethasonvalerat-Hautemulsionen 0,05% eingesetzt. Als Spezifikationsgrenze wurde schließlich eine Penetrationstiefe von 18,0 bis 38,0 mm festgelegt. Für Rezepturen, die diese Anforderung erfüllten, war gewährleistet, dass die Emulsion

• weder so fest war, dass keine Fließfähigkeit mehr gegeben war,
• noch so flüssig war, dass es sich nicht mehr um eine halbfeste, sondern um eine flüssige, wässrige Zubereitung handelte.

Ergebnisse der Konsistenzprüfung

Bereits in der Vorbereitungsphase des Ringversuches wurde deutlich, dass eine Betamethasonvalerat-Emulsion, zu deren Herstellung eine gemäß Monographie NRF S.25. mittels Gewindeflasche selbst bereitete Hydrophile Hautemulsionsgrundlage verwendet wurde, eine höhere Penetrationstiefe und damit eine flüssigere Konsistenz aufwies als eine Emulsion, zu deren Herstellung das Fertigprodukt der Fa. Caelo verwendet wurde.

Dies bestätigte sich im Ringversuch. Die mittlere Penetrationstiefe der Emulsionen, zu deren Herstellung das Fertigprodukt verwendet wurde, lag bei 19,9 mm, während Emulsionen aus selbst hergestellten Grundlagen eine durchschnittliche Penetrationstiefe von 30,2 mm aufwiesen. Dies liegt unter anderem sicherlich an den unterschiedlichen Herstellungsverfahren in Offizin und Industrie (Geräte, Ansatzgröße usw.) und den damit in Zusammenhang stehenden äußeren Einflussfaktoren (Druck, Temperatur usw.).

Der Einfluss der verwendeten Herstellmethode auf die Konsistenz der Zubereitung zeigt sich auch darin, dass Rezepturen, bei denen der Wirkstoff mithilfe eines elektrischen Rührsystems in die Emulsionsgrundlage eingearbeitet wurde, durchschnittlich eine höhere Konsistenz aufwiesen, als diejenigen Rezepturen, bei denen der Wirkstoff mittels Fantaschale und Pistill eingearbeitet worden war. Ein Grund könnten Strukturveränderungen innerhalb der Emulsionsgrundlage sein, die infolge der Einwirkung starker Scherkräfte bei der Herstellung mit elektrischen Rührsystemen auftreten.

Wurden zur Herstellung Wirkstoffkonzentrate (Fertigverreibungen) verwendet, so beeinflusste dies die Konsistenz der Zubereitungen zusätzlich. Apotheken, die mit einem Rezepturkonzentrat wie beispielsweise Betamethason V 1,22% Cordes^® RK¹ (Ichthyol^® -Gesellschaft Cordes^® , Hermanni & Co. (GmbH & Co.) KG) oder Betamethason-17-valerat 1:10 Verreibung² (Fagron GmbH & Co. KG) arbeiteten, erhielten aufgrund des höheren Anteils an festen Substanzen in der Verreibung Produkte mit einer durchschnittlich höheren Festigkeit als Apotheken, die mikronisiertes Betamethason-17-valerat verwendeten.

Entgegen der Beobachtung, dass die Hydrophile Betamethasonvalerat-Hautemulsion 0,05% (NRF 11.47.) eine weichere Konsistenz zeigt, wenn sie aus selbst hergestellter Emulsionsgrundlage hergestellt wird, als bei der Verwendung einer industriell gefertigten Hydrophilen Hautemulsionsgrundlage (NRF S.25.), wiesen einige Rezepturen mit selbst hergestellter Grundlage eine Konsistenz auf, die der Konsistenz von Emulsionen aus dem Fertigprodukt vergleichbar war. Untersuchungen auf einen zu niedrigen Wassergehalt der betroffenen Rezepturen zeigten, dass der Wassergehalt den Anforderungen entsprach. Ursachen für die feste Konsistenz könnten die Verwendung einer von der Vorschrift abweichenden Emulgatormenge oder der Einsatz eines falschen Emulgators für die Herstellung der Emulsionsgrundlage sein. Hier liegen Ansatzpunkte, die noch der abschließenden Klärung bedürfen.

Fazit

Insgesamt ist festzuhalten, dass die im Rahmen des Ringversuches untersuchten Rezepturen mit Hydrophiler Betamethasonvalerat-Hautemulsion 0,05% (NRF 11.47.) sehr starke Unterschiede in ihrer Konsistenz aufwiesen. Die Konsistenz von Rezepturen, die eine Penetrationstiefe unter 18,0 mm zeigten, war als zu fest zu bewerten. Eine Fließfähigkeit war auch durch Schütteln nicht mehr zu erreichen. Rezepturen die eine Penetrationstiefe von über 38,0 mm aufwiesen, mussten als flüssig eingestuft werden. Auch im Ruhezustand verfestigten sich diese Emulsionen nicht.

Demzufolge erfüllten Emulsionen, die an sich relativ fest waren, aber nach dem Schütteln gerade noch eine gewisse Fließfähigkeit zeigten, und Emulsionen, deren Konsistenz an der Grenze von flüssig zu dickflüssig lagen, die Vorgaben des NRF, unterschieden sich aber bei objektiver Betrachtung in ihrer Konsistenz erheblich, was schon optisch leicht erkennbar war.

Erhält demzufolge ein Patient in einer Apotheke eine aus selbst hergestellter Grundlage bereitete Emulsion und bei erneutem Bedarf in einer anderen Apotheke eine gleiche, aber nun aus dem Fertigprodukt hergestellte Emulsion, so kann der Patient leicht verunsichert und seine Compliance nachhaltig beeinträchtigt werden. Der Patient, dem die Hintergründe und die unterschiedlichen Einflussfaktoren auf die Festigkeit der Hydrophilen Betamethasonvalerat-Hautemulsion 0,05% (NRF 11.47.) nicht bekannt sind, muss davon ausgehen, dass einer Apotheke bei der Herstellung ein Fehler unterlaufen ist. Er wird einen Qualitätsmangel vermuten, wenn er bei der Erstverordnung eine nahezu cremeartige Zubereitung erhält und bei der Zweitverordnung ein flüssiges Produkt oder umgekehrt.

Das ZL sieht deshalb Handlungsbedarf und hat daher bereits das Pharmazeutische Labor des Neuen Rezeptur Formulariums (NRF) und des Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC) über die im Ringversuch aufgetretenen Auffälligkeiten informiert. Gemeinsam arbeitet man daran, eine zufriedenstellende Lösung zu finden, die gewährleistet, dass die Hydrophile Betamethasonvalerat-Hautemulsion 0,05% (NRF 11.47.) eine einheitliche Konsistenz aufweist unabhängig davon, ob die Hydrophile Hautemulsionsgrundlage (NRF S.25.) selbst hergestellt oder das Fertigprodukt der Fa. Caelo verwendet wird und ob zur Einarbeitung des Wirkstoffs elektrische Rührsysteme oder Fantaschale und Pistill eingesetzt werden. Gegebenenfalls ist vorgesehen, für die Konsistenz der Grundlage eine generell gültige Spezifikationsgrenze festzulegen.