Neues orales Antikoagulans auf dem Prüfstand

Eine sichere Thromboseprophylaxe und Antikoagulation ohne die Nachteile der bekannten Substanzen bleibt Wunsch der modernen Medizin. Große Hoffnungen werden auf moderne Antikoagulanzien gesetzt, die oral einsetzbar sind und deren Anwendung keine aufwendigen Laborkontrollen erfordert. Zwei Substanzen sind kürzlich zugelassen worden, Dabigatran (Pradaxa^®) als direkter Thrombininhibitor und Rivaroxaban (Xarelto^®) als direkter Hemmstoff des Faktors Xa. Eine dritte Substanz, ebenfalls ein direkter Faktor-XaInhibitor, wurde in einer Phase-III-Studie bei Kniegelenkersatz gegen den bestehenden Standard, das niedermolekulare Heparin Enoxaparin, auf Nichtunterlegenheit geprüft.

Tablette versus Spritze

3195 Patienten aus 14 Ländern wurden in der kürzlich im New England Journal of Medicine veröffentlichten Advance-Studie in zwei Behandlungsarme randomisiert. Zwölf bis 24 Stunden nach Implantation eines künstlichen Kniegelenkes wurden entweder 2,5 mg Apixaban oral zweimal täglich oder 30 mg Enoxaparin subkutan zweimal täglich nach Standard der FDA doppelblind im Double-Dummy-Prinzip verabreicht. Nach zehn- bis vierzehntägiger Therapie wurde zwischen Tag 10 und 14 mittels bilateraler Venographie auf postoperative Thrombosen untersucht.

Endpunkte waren erlittene symptomatische oder asymptomatische, nur durch Venographie diagnostizierbare, Venenthrombosen, Lungenembolie und Tod des Patienten. Maß für Sicherheit und Verträglichkeit der Therapie waren im Nachbeobachtungszeitraum von 60 Tagen aufgetretene Blutungen sowie arterielle thromboembolische Ereignisse wie Herzinfarkt und Schlaganfall.

Ziel knapp verfehlt

Der primäre Studienendpunkt wurde in der Apixaban-Gruppe in 9% und in der Enoxaparin- Gruppe in 8,8% der Fälle erreicht, was bedeutet, dass das angestrebte Kriterium der Nichtunterlegenheit von Apixaban nach knieendoprothetischer Operation verfehlt wurde (Relatives Risiko 1,02; 95% Konfidenzintervall 0,78 bis 1,32; p-Wert für Nichtunterlegenheit 0,06). Allerdings konnten aufgrund der Zahl nichtauswertbarer Venographien lediglich ungefähr 70% der randomisierten Patienten ausgewertet werden.

Weniger Blutungskomplikationen

Schwere Blutungsereignisse traten unter der Studienmedikation signifikant seltener auf (Apixaban 0,7%, Enoxaparin 1,4%). Auch der Kombinationsendpunkt schwere Blutung und klinisch relevante mittelschwere Blutung konnte zugunsten von Apixaban ausgewertet werden. In beiden Gruppen traten jeweils zwei tödliche Lungenembolien auf. Aufgrund der Marktrücknahme des oralen Antikoagulans Ximelagatran wegen Lebertoxizität in der Vergangenheit wurden Erhöhungen von Aminotransferasen bzw. Bilirubin ebenfalls als Sicherheitsendpunkte definiert, die aber keiner der Patienten erreichte.

Substanz weiterhin interessant

Im Kommentar zeigen sich die Studienautoren von der geringen Ereignisrate in der Enoxaparin- Gruppe, die zur Überlegenheit der Standardtherapie führt, überrascht. Der nur geringe Unterschied im Risiko, ein thromboembolisches Ereignis zu erleiden, von 0,1% und das interessante Sicherheitsprofil lassen sie dennoch schlussfolgern, dass Apixaban in der Wirksamkeit Enoxaparin nahezu ebenbürtig ist und zu den Kandidaten gehört, niedermolekulare Heparine zukünftig in der Thromboseprophylaxe nach operativen Eingriffen abzulösen. Da in Europa die Thromboseprophylaxe mit niedermolekularen Heparinen überwiegend präoperativ begonnen wird, stellt der postoperative Beginn der oralen Therapien ebenfalls einen Paradigmenwechsel dar.

Quelle

_{Lassen, MR et al.: Apixaban or Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Knee Replacement. N Engl J Med (2009) 361: 594-604.}

Apotheker Peter Tschiersch