Arzneimittel und Therapie

Neue fachübergreifende S3-Leitlinie "Demenzen"

Auf der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) wurde eine neue S3-Leitlinie zu Demenzerkrankungen vorgestellt. S3 bezeichnet dabei die höchstmögliche Entwicklungsstufe einer derartigen Leitlinie. Das heißt, die darin enthaltenen Aussagen basieren auf systematischen Evidenz-Recherchen und einem Konsensprozess unter Beteiligung nahezu aller Gesellschaften und Verbände, die Demenzkranke behandeln und betreuen.

Zur Diagnostik und Therapie von Demenzerkrankungen existierten bisher in Deutschland mehrere, von verschiedenen wissenschaftlichen Fachgesellschaften herausgegebene, Leitlinien. Da diese jedoch nicht die höchsten, international geforderten Standards im Hinblick auf Evidenzaufarbeitung und Konsentierung erfüllten, entschlossen sich die DGPPN und die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) unter Einbindung der Deutschen Alzheimer Gesellschaft zur Entwicklung einer S3-Leitlinie. Am Konsensprozess beteiligten sich insgesamt elf medizinische Fachgesellschaften und 21 weitere Gesellschaften und Verbände einschließlich Berufsverbände. Vertreter der pharmazeutischen Industrie waren nicht beteiligt.

Standards zu Prävention, Diagnostik und Therapie

Die Leitlinie enthält evidenz- und konsensusbasierte Aussagen zu Prävention, Diagnostik und Therapie der Demenzerkrankungen Alzheimer-Demenz, vaskuläre Demenz, gemischte Demenz, fronto-temporale Demenz, Demenz bei M. Parkinson, Lewy-Körperchen-Demenz sowie zur leichten kognitiven Störung. Zielgruppe der Leitlinie sind Personen, die Demenzkranke und Angehörige behandeln und betreuen. Dazu gehören u. a. Ärzte, Psychologen, Physiotherapeuten, Musik-, Kunst- und Tanztherapeuten, Logopäden und Pflegekräfte. Darüber hinaus bietet die Leitlinie Informationen für Erkrankte und Angehörige sowie für Entscheidungsträger im Gesundheitswesen. Ziel sei es, "den mit der Behandlung und Betreuung von Demenzkranken befassten Personen eine systematisch entwickelte Hilfe zur Entscheidungsfindung in Diagnostik, Therapie, Betreuung und Beratung zu bieten". Die Autoren betonen weiterhin, dass die S3-Leitlinie "Demenzen" – wie alle anderen Leitlinien auch – keine Richtlinie ist, das heißt sie entbindet Behandler und Betreuer von Demenzkranken nicht davon, bei ihren Entscheidungen die individuellen Umstände des Betroffenen zu berücksichtigen und Empfehlungen gegebenenfalls zu modifizieren. Die Fachgesellschaften planen, auf Basis der S3-Leitlinie in naher Zukunft eine Nationale Versorgungsleitlinie "Demenzen" zu erstellen.

Übersicht über Darreichungsformen und Zieldosen der Acetylcholinesterasehemmer und Memantin
Wirkstoff/ Präparat	Applikationsform	Einnahme-Intervall	Startdosis	Zieldosis
Acetylcholinesterasehemmer
Donepezil (Aricept^®)	Filmtabletten 5 bzw. 10 mg Schmelztabletten 5 bzw. 10 mg	einmal täglich abends	2,5 bis 5 mg/d	10 mg/d
Galantamin (Reminyl^®)	Hartkapseln (8; 16; 24 mg) retardiert Lösung (4 mg/ml)	einmal täglich morgens zum Essen zweimal täglich	8 mg zweimal 4 mg	16 bis 24 mg/d
Rivastigmin (Exelon^®)	Hartkapseln (1; 5; 3; 4; 5 bzw. 6 mg) Lösung (2 mg/ml) transdermales Pflaster 4,6 mg bzw. 9,5 mg/24 h)	zweimal täglich (morgens/abends) zweimal täglich einmal täglich	zweimal 1,5 mg zweimal 1 bis 1,5 mg 4,6 mg/24 h	6 bis 12 mg/d 6 bis 12 mg/d 9,5 mg/24 h
NMDA-Antagonist
Memantin-HCl (Axura^® , Ebixa^®)	Filmtabletten (5; 10; 15 bzw. 20 mg) Tropfen (20 Tropfen = 10 mg)	ein- oder zweimal täglich zweimal täglich (morgens/abends)	5 mg einmal täglich 1 ml	Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m²: 20 mg/d Kreatinin-Clearance 40 bis 60 ml/min/1,73 m²: 10 mg/d

Quelle: Leitlinie Demenzen (adaptiert)

Leitlinien-Empfehlungen zur Pharmakotherapie

Mehr als 30 Seiten der insgesamt 106 Seiten umfassenden Leitlinie sind der Pharmakotherapie der Demenz gewidmet. Die darin getroffenen Aussagen basieren zum größten Teil auf internationalen hochwertigen Leitlinien (z. B. vom National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE) sowie hochwertigen Metaanalysen (u. a. Cochrane, IQWiG).

Im Überblick hier die Statements und Empfehlungen zur Pharmakotherapie. Auf die Nennung von Empfehlungs- und Evidenzgrad der einzelnen Statements wurde verzichtet, siehe dazu die Langfassung der Leitlinie unter www.dgppn.de.

Medikamentöse Therapie der Alzheimer-Demenz

Acetylcholinesterase-Hemmer sind wirksam in Hinsicht auf die Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten, auf die Besserung kognitiver Funktionen und auf den ärztlichen Gesamteindruck bei der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz, eine Behandlung wird empfohlen. Es soll die höchste verträgliche Dosis angestrebt werden. Die Auswahl eines Acetylcholinesterase-Hemmers sollte sich primär am Neben- und Wechselwirkungsprofil orientieren, da keine ausreichenden Hinweise für klinisch relevante Unterschiede in der Wirksamkeit der verfügbaren Substanzen vorliegen.

Acetylcholinesterase-Hemmer können bei guter Verträglichkeit im leichten bis mittleren Stadium fortlaufend gegeben werden. Ein Absetzversuch kann vorgenommen werden, wenn Zweifel an einem günstigen Verhältnis aus Nutzen zu Nebenwirkungen auftreten. Wenn Zweifel an einem günstigen Verhältnis von Nutzen zu Nebenwirkungen eines Acetylcholinesterase-Hemmers auftreten, kann das Umsetzen auf einen anderen Acetylcholinesterase-Hemmer erwogen werden. Es gibt Hinweise für eine Wirksamkeit von Donepezil bei Alzheimer-Demenz im schweren Krankheitsstadium auf Kognition, Alltagsfunktionen und klinischen Gesamteindruck und für Galantamin auf die Kognition. Die Weiterbehandlung von vorbehandelten Patienten, die in das schwere Stadium eintreten, oder die erstmalige Behandlung von Patienten im schweren Stadium kann empfohlen werden. Die Behandlung der schweren Alzheimer-Demenz mit Acetylcholinesterase-Hemmern ist eine Offlabel-Behandlung und die Schwierigkeit des Off-label-Gebrauchs ist adäquat zu berücksichtigen.

Memantin ist wirksam auf die Kognition, Alltagsfunktion und den klinischen Gesamteindruck bei Patienten mit moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz und eine Behandlung wird empfohlen. Bei leichtgradiger Alzheimer-Demenz ist eine Wirksamkeit von Memantin auf die Alltagsfunktion nicht belegt. Es findet sich ein nur geringer Effekt auf die Kognition. Eine Behandlung von Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz mit Memantin wird nicht empfohlen. Eine Add-on-Behandlung mit Memantin bei Patienten, die Donepezil erhalten, ist der Monotherapie mit Donepezil bei schwerer Alzheimer-Demenz überlegen. Eine Add-on-Behandlung kann erwogen werden. (Off-label!) Es gibt keine überzeugende Evidenz für die Wirksamkeit ginkgohaltiger Präparate. Sie werden daher nicht empfohlen.

Es gibt keine überzeugende Evidenz für eine Wirksamkeit von nicht-steroidalen Antiphlogistika (Rofecoxib, Naproxen, Diclofenac, Indometacin) auf die Symptomatik der Alzheimer-Demenz. Eine Behandlung mit diesen Substanzen wird nicht empfohlen.

Eine Hormonersatztherapie soll nicht zur Verringerung kognitiver Beeinträchtigungen bei postmenopausalen Frauen empfohlen werden.

Die Evidenz für eine Wirksamkeit von Piracetam, Nicergolin, Hydergin, Phosphatidylcholin (Lecithin), Nimodipin, Cerebrolysin und Selegilin bei Alzheimer-Demenz ist unzureichend. Eine Behandlung wird nicht empfohlen.

Medikamentöse Therapie der vaskulären Demenz

Die Behandlung relevanter vaskulärer Risikofaktoren und Grunderkrankungen, die zu weiteren vaskulären Schädigungen führen, ist bei der vaskulären Demenz zu empfehlen. Es existiert keine zugelassene oder durch ausreichende Evidenz belegte medikamentöse symptomatische Therapie für vaskuläre Demenzformen, die einen regelhaften Einsatz rechtfertigen. Es gibt Hinweise für eine Wirksamkeit von Acetylcholinesterase-Hemmern und Memantin, insbesondere auf exekutive Funktionen bei Patienten mit subkortikaler vaskulärer Demenz. Im Einzelfall kann eine Therapie erwogen werden.

Medikamentöse Therapie der fronto-temporalen Demenz, der Demenz bei M. Parkinson und der Lewy-KörperchenDemenz

Es existiert keine überzeugende Evidenz zur Behandlung kognitiver Symptome oder Verhaltenssymptome bei Patienten mit fronto-temporaler Demenz. Es kann keine Behandlungsempfehlung gegeben werden. Rivastigmin ist zur antidementiven Behandlung der Demenz bei M. Parkinson im leichten und mittleren Stadium wirksam in Hinblick auf kognitive Störung und Alltagsfunktion und wird empfohlen. Für die antidementive Behandlung der Lewy-Körperchen-Demenz existiert keine zugelassene oder ausreichend belegte Medikation. Es gibt Hinweise für eine Wirksamkeit von Rivastigmin auf Verhaltenssymptome. Ein entsprechender Behandlungsversuch kann erwogen werden (Off-label!).

Pharmakologische Behandlung von psychischen und Verhaltenssymptomen

Wenn Antidementiva und psychosoziale Interventionen (z. B. Ergotherapie, kognitives Training, Musik- und Tanztherapie) bestimmte Symptome wie Angst, Agitation, Depression oder Wahn nicht ausreichend lindern können, kommen gelegentlich auch psychotrope Medikamente (Antipsychotika, Antidepressiva, Antikonvulsiva, Tranquilizer) zum Einsatz. Die Autoren der Leilinie weisen darauf hin, dass dabei einige wichtige Punkte beachtet werden müssen. So ist beispielsweise die Anwendung psychotroper Substanzen mit anticholinerger Wirkung zum einen aufgrund des Mangels an Acetylcholin und darüber hinaus wegen ihrer delirogenen Potenz und der potenziell negativen Effekte auf die Kognition zu vermeiden. Auch Medikamente mit sedierender Wirkung sollten möglichst nicht verabreicht werden, da die Sedierung die kognitive Leistung negativ beeinflussen und die Sturzgefahr der Erkrankten erhöhen kann. Auch auf die Notwendigkeit, pharmakologische Interaktionen von Medikamenten zu beachten, weist die Leitlinie hin. Für die derzeit verfügbaren psychotropen Wirkstoffe werden in der Leitlinie zahlreiche Empfehlungen abgegeben (Auswahl):

Die Gabe von Antipsychotika bei Patienten mit Demenz ist mit einem erhöhten Risiko für Mortalität und für zerebrovaskuläre Ereignisse assoziiert. Patienten und rechtliche Vertreter müssen über dieses Risiko aufgeklärt werden. Die Behandlung soll mit der geringst möglichen Dosis und über einen möglichst kurzen Zeitraum erfolgen. Der Behandlungsverlauf muss engmaschig kontrolliert werden. Für Patienten mit Parkinson-Demenz, Lewy-Körperchen-Demenz und verwandte Erkrankungen sind klassische und viele atypische Neuroleptika kontraindiziert, da sie Parkinson-Symptome verstärken und Somnolenz-Attacken auslösen können. Einsetzbare Neuroleptika bei diesen Erkrankungen sind Clozapin und mit geringerer Evidenz Quetiapin.

Benzodiazepine sollen bei Patienten mit Demenz nur bei speziellen Indikationen kurzfristig eingesetzt werden.

Depression: Eine Medikamentöse antidepressive Therapie bei Patienten mit Demenz und Depression ist wirksam und wird empfohlen. Bei der Ersteinstellung und Umstellung sollen trizyklische Antidepressiva aufgrund des Nebenwirkungsprofils nicht eingesetzt werden.

Atypische Neuroleptika bei Agitation/Aggression: Risperidon ist in der Behandlung von agitiertem und aggressivem Verhalten bei Demenz wirksam. Aripiprazol kann aufgrund seiner Wirksamkeit gegen Agitation und Aggression als alternative Substanz empfohlen werden. Olanzapin soll aufgrund anticholinerger Nebenwirkungen und heterogener Datenlage bezüglich Wirksamkeit nicht zur Behandlung von agitiertem und aggressivem Verhalten eingesetzt werden.

Wahn, Halluzinationen: Die günstige Wirkung von Risperidon auf psychotische Symptome bei Demenz ist belegt. Falls eine Behandlung mit Antipsychotika bei psychotischen Symptomen notwendig ist, wird eine Behandlung mit Risperidon (0,5 bis 2 mg) empfohlen.

Schlafstörungen: Melatonin ist in der Behandlung von Schlafstörungen bei Demenz nicht wirksam. Eine Anwendung wird nicht empfohlen. Für eine medikamentöse Therapie von Schlafstörungen bei Demenz kann keine evidenzbasierte Empfehlung ausgesprochen werden.

Quelle

_{S3-Leitlinie Demenzen. Herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN),}_www.dgppn.de

_{"S3-Leitlinie Demenzen: eine integrative Leistung der Neurologie und Psychiatrie". Presse-Information der DGPPN vom 26. November 2009.}

Apothekerin Dr. Claudia Bruhn

Interview

Über die Bedeutung der neuen S3-Leitlinie Demenzen sprachen wir mit Prof. Dr. Wolfgang Maier, Direktor der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Universitätsklinikum Bonn, Sprecher des vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderten Kompetenznetzes Degenerative Demenzen und einer der Vorsitzenden der Leitlinien-Steuergruppe.

DAZ: Herr Prof. Dr. Maier, worin sehen Sie persönlich den Stellenwert der neuen S3-Leitlinie "Demenzen"?

Maier: Es gibt damit in Deutschland zum ersten Mal eine interdisziplinäre, klar evidenzbasierte Behandlungsleitlinie für Demenzen. Sie ist von fast allen relevanten Verbänden und Gesellschaften im Feld konsentiert. Eine solche Leitlinie definiert einen Standard. Damit werden Mängel der Demenzversorgung in Deutschland sichtbar. Sowohl im hausärztlichen als auch im fachärztlich-ambulanten Bereich sind diese empirisch begründeten Standards in der täglichen Praxis bei einer großen Anzahl von Patienten bei Weitem noch längst nicht erfüllt. Dieses Defizit gilt es nun, im Interesse unserer Patienten, auszufüllen. Insbesondere Patienten, die sich selbst nicht mehr artikulieren können, dürfen vom medizinischen Erkenntnisfortschritt nicht ausgeschlossen werden. Die Umsetzung dieser Standards in die Praxis wird nicht leicht sein, hierzu braucht es besondere Instrumente.

DAZ: Welche Instrumente sind damit zum Beispiel gemeint?

Maier: Auf der Basis dieser S3-Leitlinie soll demnächst eine Nationale Versorgungsleitlinie "Demenzen" erstellt werden. Diese Versorgungslinie soll wiederum die Grundlage für ein Disease Management-Programm "Demenzen" bilden.

DAZ: Ein großer Teil der Leitlinie ist der Pharmakotherapie demenzieller Erkrankungen gewidmet. Wie unterscheiden sich diese Empfehlungen von anderen Leitlinien?

Maier: Mehrere Gesichtspunkte sind dabei zu benennen: es werden nicht nur die Acetylcholinesterase-Hemmer in ihrer positiven, den Krankheitsprozess verzögernden Wirkung hervorgehoben, sondern auch Memantin. Der Nutzen dieses Wirkstoffs wurde ja vor Kurzem vom IQWiG verneint – in der Leitlinie wird das dezidiert nicht so gesehen. Memantin hat zwar bei der moderat ausgeprägten Alzheimer-Erkrankung im Vergleich zu Acetylcholinesterase-Hemmern eine geringere Wirkung, aber es ist gleichwohl ein gesichert nützlicher Wirkstoff, der sich durch seine relative Nebenwirkungsarmut hervorhebt.

Der andere wichtige Punkt ist der Umgang mit den Antidementiva in verschiedenen Behandlungssituationen. Bei den Acetylcholinesterase-Hemmern ist die Indikation ja beschränkt – auf die Stadien leicht und moderat ausgeprägte Alzheimer-Erkrankung. Nun stellt sich die Frage, wie beim Eintritt ins schwere Stadium zu verfahren ist, soll das Medikament dann abgesetzt werden – wie es z. B. die englische NICE-Leitlinie nahelegt? Wir meinen: nein – und zwar aufgrund empirischer Evidenz.

Eine weitere praxisrelevante Frage ist: wie soll der Arzt vorgehen, wenn ein Antidementivum nicht die erhoffte Wirkung zeigt? Die Leitlinie empfiehlt hier das Umsetzen auf einen anderen Acetylcholinesterase-Hemmer. Das Hauptproblem sind ja meistens die Nebenwirkungen, und die können durch Umsetzen reduziert bzw. beseitigt werden.

Darüber hinaus haben wir auch die Empfehlung ausgesprochen, dass bei fehlender, überzeugender Wirkung von Acetylcholinesterase-Hemmern durchaus ein Absetzversuch gestartet werden sollte. Bei einer Verschlechterung der Krankheitssymptome sollte das Medikament dann jedoch wieder angesetzt werden.

DAZ: Relativ umfangreich sind in der Leitlinie auch die Empfehlungen zur pharmakologischen Behandlung von psychischen und Verhaltenssymptomen ...

Maier: Ja, denn auch hier spielt die Pharmakotherapie eine wichtige Rolle. Das gilt vor allem, wenn zusätzlich zur Demenz eine Depression vorliegt, in begrenztem Umfang auch für das Auftreten von Agitiertheit und Wahn bei Demenz, wo auch spezifische atypische Neuroleptika empfohlen werden.

DAZ: Herr Professor Maier, wir danken Ihnen für das Gespräch!

DAZ 2009, Nr. 50, S. 32, 10.12.2009

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