Arzneimittel und Therapie

Ustekinumab in Vergleichsstudie wirksamer als Etanercept

Ustekinumab, ein neues Biological zur Psoriasis-Behandlung, zeigte sich in einer randomisierten Vergleichsstudie Etanercept nach einer Beobachtungszeit von zwölf Wochen in der Wirksamkeit überlegen, bei weitgehend vergleichbarem Sicherheitsprofil.

Ustekinumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper der sich gegen die p40-Untereinheit der Zytokine Interleukin 12 und 23 richtet. Diese natürlicherweise im Körper vorkommenden Proteine spielen bei der Regulierung der Immunreaktion eine wichtige Rolle und werden auch mit einigen immunvermittelten entzündlichen Erkrankungen, wie z. B. Plaque-Psoriasis, in Verbindung gebracht.

Foto: "Hautkrankheiten im Blick", WVG

Ustekinumab (Stelara^®) ist ein gegen IL-12/23 gerichteter rein humaner monoklonaler Antikörper, der in Deutschland zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis zugelassen ist. Der neue Antikörper soll dann eingesetzt werden, wenn systemische Standardtherapien wie Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA (Psoralen + UV-A) versagt haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden. In Deutschland ist Ustekinumab seit Februar 2009 im Handel.

Etanercept (Enbrel^®), ein klassischer TNF-α-Inhibitor, ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das freies und membrangebundenes
TNF α bindet und neutralisiert. Dadurch werden TNF-α-Wirkungen im Körper deutlich vermindert, die für die starke Krankheitsaktivität bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen (Psoriasis, Rheuma, Morbus Crohn etc.) verantwortlich gemacht werden.

Direkter Vergleich Ustekinumab vs. Etanercept

In der Phase-III-Studie wurden 903 Patienten randomisiert je drei Gruppen zugeteilt. Während in den zwei Ustekinumab-Gruppen 45 bzw. 90 mg Ustekinumab, je zu Beginn (Woche 0) und in der 4. Woche, subkutan injiziert wurde, erhielt die Etanercept-Gruppe eine Hochdosis-Therapie mit zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept bis zur 12. Woche. Primärer Endpunkt war die Anzahl Patienten mit einem PASI 75 (75%ige Verbesserung im Psoriasis Area and Severity Index) nach zwölf Wochen. Ein sekundärer Endpunkt war die Anzahl Patienten mit minimaler oder verschwundener Krankheitsaktivität im PGA (Physician’s Global Assessment Score, siehe Kasten). Die Beurteilung der Effektivität von Ustekinumab zeitlich nach der Verabreichung von Etanercept erfolgte zwölf Wochen nach einem cross over: Bei Wiederaufflammen der Krankheitsaktivität nach der 12. Woche wurde in den drei Gruppen folgendes Schema befolgt: die Etanercept-Gruppe erhielt in einem Cross-over-Design in der 16. und 20. Woche 90 mg Ustekinumab, in den zwei Ustekinumab-Gruppen wurde in der 16. Woche die 45 bzw. 90 mg Dosis wiederholt.

PASI-Wert

Für den Schweregrad der Psoriasis gibt es keine allgemein gültige Definition. Die Einschätzung der Schwere erfolgt primär durch Scores zur Quantifizierung von Haut- und Gelenksymptomen. Der PASI-Wert ist ein Index zur Beschreibung des Schweregrads der Schuppenflechte. Maßgebliche, klinische Parameter sind die Ausdehnung der Plaques auf der Körperoberfläche und die Intensität der Rötung, der Schuppung und der Dicke der Plaques, wobei die PASI-Skala von 0 bis 72 Punkte (in sehr schweren Fällen) reicht. Eine 75%ige Verbesserung des PASI-Scores hat sich als klinisch relevanter Endpunkt in Studien etabliert.

Der Physician’s Global Assessment Score (PGA), der eine Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt darstellt, umfasst eine 7-Punkte-Skala zur Ermittlung des Schweregrades der Erkrankung auf Basis der Induration Schuppung und Rötung der Läsionen.

Krankheitsaktivität unter Ustekinumab niedriger

Nach zwölf Wochen erreichten 74% der 90-mg- und 68% der 45-mg-Ustekinumab-Gruppe das Studienziel, das heißt eine 75%ige Verbesserung des PASI-Wertes, während in der Etanercept-Gruppe das Studienziel bei 57% der Patienten erreicht wurde. Ähnliche Ergebnisse lieferte der sekundäre Endpunkt nach zwölf Wochen, der Physicians Global Assessment Score: hier ergab die ärztliche Untersuchung, dass bei 71% bzw. 65% der Ustekinumab-Patienten keine oder eine sehr geringe Krankheitsaktivität vorlag, wohingegen dies bei Etanercept-Patienten bei 49% der Fall war.

Sicherheitsprofile weitgehend vergleichbar?

Wie die Wirksamkeit wurde auch das Sicherheitsprofil der Arzneistoffe nach Abschluss der 12. Woche ermittelt: die Rate an Nebenwirkungen war in allen Gruppen vergleichbar (70% in der Etanercept-Gruppe), und 66% und 69% in der 45- bzw. 90-mg-Ustekinumab-Gruppe). Schwere Ereignisse traten in ähnlichem Maße auf (1% unter Etanercept, 2% bzw. 1% unter den beiden Ustekinumab-Dosierungen). Die Rate an Nebenwirkungen und schweren Ereignissen nach Studienende (64. Woche) war vergleichbar mit der nach der 12. Woche. Auffallend war aber eine höhere Anzahl an schweren Infektionen in der 90-mg-Ustekinumab-Gruppe (zehn Fälle vs. zwei Fälle unter 45 mg Ustekinumab bzw. vier Fälle unter Etanercept), sowie dem Auftreten von malignen Erkrankungen bei 14 Patienten der Ustekinumab-Gruppe (bzw. nach cross over zu Ustekinumab). Ob dies in ursächlichem Zusammenhang mit dem monoklonalen Antikörper Ustekinumab steht, müssen nun weiterführende Studien klären. In der Fachinformation von Ustekinumab wird darauf hingewiesen, dass die Anwendung von Ustekinumab bei Patienten mit Krebs in der Vorgeschichte oder das Fortführen der Behandlung bei Patienten, die eine Krebserkrankung entwickelt haben, nur mit großer Zurückhaltung und Vorsicht in Erwägung gezogen werden sollte.

_Quelle_{Griffiths, C. E. M.; et al.: Comparison of ustekinumab and etanercept for moderate-to-severe psoriasis: N Engl J Med (2010) 362: 118 –128. Feldman, SR; et al.: Psoriasis assessment tools in clinical trials: Ann Rheum Dis (2005) 64 (Suppl II): 65 – 68. Fachinformation Enbrel® , Stand November 2009. Fachinformation Stelara® , Stand Dezember 2009.}

Apotheker Martin Haas