Darusentan bei therapierefraktärer Hypertonie?

Endothelin, ein von Endothelzellen ausgeschüttetes Peptidhormon, hat sich mittlerweile einen festen Platz in der Familie der potenten Vasokonstriktoren im menschlichen Gefäßsystem erobert. Antagonisten der Endothelinwirkung, wie das Sulfonamidderivat Bosentan (Tracleer^®), werden bereits erfolgreich zur Behandlung der pulmonaren Hypertonie eingesetzt. Eine aktuelle Studie untersucht den Effekt der zusätzlichen Gabe des vasodilatorisch wirksamen Endothelin-Rezeptorantagonisten Darusentan zur bestehenden Therapie bei Patienten mit therapierefraktärer Hypertonie.

379 Patienten wurden dazu in 117 Studienzentren in Nord- und Südamerika, Europa, Australien und Neuseeland in vier Therapiegruppen randomisiert. Sie erhielten über 14 Wochen einmal täglich Placebo oder das Propionsäurederivat Darusentan in den Dosierungen 50, 100 oder 300 mg. Einschlusskriterien waren ein systolischer Blutdruck von mindestens 140 mmHg, gemessen im Sitzen, unter einer Behandlung mit drei oder mehr Antihypertensiva, darunter einem Diuretikum. Für Diabetiker oder Patienten mit chronischer Nierenerkrankung galt ein Mindestwert von 130 mmHg. Die höheren Darusentan-Dosierungen wurden in zweiwöchigen Intervallen auftitriert.

Studienendpunkt erreicht

Nach Studienende wurden folgende Werte für die mittlere systolische und diastolische Blutdrucksenkung in den vier Therapiegruppen ermittelt:

• Placebo: 9/5 mmHg
• Darusentan 50 mg: 17/10 mmHg
• Darusentan 100 mg: 18/10 mmHg
• Darusentan 300 mg: 18/11 mmHg

Damit war der primäre Studienendpunkt, eine im Vergleich zu Placebo signifikante Blutdrucksenkung, durch die Gabe von Darusentan erreicht. Die drei Darusentan-Dosierungen unterschieden sich dabei nicht in der Wirksamkeit, aber in der Verträglichkeit, einem sekundären Studienendpunkt.

Ödeme häufigste Nebenwirkung

Insgesamt litten 27% der Patienten der Darusentan-Gruppen an Ödemen oder Flüssigkeitsretention. Bei den Patienten der 100-mg-Gruppe war dieser Effekt mit 32% am stärksten ausgeprägt. Für eine mögliche klinische Anwendung zeichnet sich somit bereits die Gegenanzeige "bestehende Herzinsuffizienz" ab. In der Studie konnten die Symptome aber durch Intensivierung der Diuretikatherapie kompensiert werden. In den Darusentan-Gruppen kam es zu fünf schweren kardialen Ereignissen, aber zu keinen Todesfällen. Bezüglich der Wirkung auf die Nierenfunktion war bei Patienten mit Nierenerkrankungen eine leichte Verbesserung der Proteinurie ein vielversprechender Befund.

Optimismus trotz offener Fragen

Die Studienautoren halten Darusentan für eine wirksame Option, den therapierefraktären systolischen Blutdruck um weitere 10 mmHg zu senken. Doch bleiben viele Unsicherheiten. Waren die mit einer Dreierkombination vorbehandelten Probanden wirklich austherapiert? Einschlusskriterium für die Studie waren ausgereizte Dosierungen der verwendeten Antihypertonika. Dies war für das häufig eingesetzte Hydrochlorothiazid allerdings nur bei wenigen Patienten der Fall. Ebenfalls unklar ist, ob zusätzlich zur bestehenden Therapie verordnetes Spironolacton nicht eine ebenbürtige Wirksamkeit besitzt.

Angesichts des sich ausbreitenden Problems therapieresistenter Hypertonus ermutigt ein Kommentar der Herausgeber des Lancet zu weiterer klinischer Forschung, um den Stellenwert bestehender und neuer Therapieoptionen auszuloten.

Quellen Weber, M.A. et al.: A selective endothelin- receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment- resistant hypertension: a randomised, double- blind, placebo-controlled trial, Lancet 2009;374:1423 – 31

Williams, B.: Resistant hypertension: an unmet treatment need; Lancet 2009;374:1396 – 1398

Apotheker Peter Tschiersch