Clozapin und PPI – wirklich (k)eine Interaktion?

Der Fall: alte, demente Parkinson-Patientin mit Sturzneigung

Ein Fallbeispiel aus einem Klinikum der Maximalversorgung: Die Apotheke erhält von einer unfallchirurgischen Station eine Sonderanforderung über Pirenzepin 50 mg für eine 86-jährige Patientin. Ein Blick des für die Arzneimittelinformation zuständigen Klinikapothekers in die Patientenakte enthüllt folgenden Sachverhalt:

Das Labor zeigt als Auffälligkeiten neben moderat erhöhten Entzündungsparametern (Leukozyten, CRP) und einer milden Hyponatriämie (134 mg/dl) ein erhöhtes Serumcreatinin (1,3 mg/dl), entsprechend einer eGFR von 36 ml/min. Wegen der geringen Muskelmasse der Patientin empfiehlt der Apotheker eine Kontrolle der Nierenfunktion durch den Parameter Cystatin C. Dabei ergibt sich eine eGFR von 25 ml/min. Die Nierenfunktion der Patientin ist also noch stärker beeinträchtigt, als das Serumcreatinin vermuten lässt.

Ein Gespräch mit der Tochter der Patientin führt u. a. zu der Information, Pirenzepin sei verordnet worden, weil die Mutter die Arzneimittel schlecht vertrage und „alle anderen Mittel nicht gehen“. Die heimversorgende Apotheke hatte bei der Verordnung von Pantoprazol beanstandet, die Kombination mit Clozapin sei kontraindiziert. Dasselbe gelte für H₂-Antagonisten wie Ranitidin. Bemerkenswerterweise wurde aber die Interaktion zwischen Citalopram und Clozapin (mit dem Risiko eines additiv verlängerten QT-Intervalls, weswegen laut Fachinformationen von Citalopram die Kombination kontraindiziert ist) übersehen, nicht gemeldet oder ignoriert.

Probleme der Medikation

Psychotische Symptome unter Levodopa oder Dopamin­agonisten sind v. a. bei älteren Parkinson-Patienten häufig. Die Parkinson-Spezialisten in der Neurologie tendieren dann dazu, die Medikation auf das Maß zu reduzieren, das eben noch eine Symptomkontrolle erlaubt [1]. Dies ist bei der Patientin bereits geschehen, lediglich Levodopa ist noch übrig. Die Zahl der Antipsychotika, die eingesetzt werden können, ohne die Symptomatik des Morbus Parkinson massiv zu verschlechtern, ist limitiert. Wenn Quetiapin (off label!) nicht vertragen wird oder nicht ausreichend wirksam ist, stellt Clozapin (das in allen seinen Indikationen das Mittel der Reserve darstellt) die einzige verbleibende Möglichkeit dar.

Ein Problem bei kognitiv eingeschränkten Senioren sind dabei die anticholinergen Nebenwirkungen des Clozapins. Sie werden in diesem Fall zusätzlich verstärkt von den anticholinergen Effekten des Pirenzepins. Dessen Wirkungen sind normalerweise eher peripher (z. B. Mundtrockenheit, Obstipation), da es nur in geringem Maße die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Da Pirenzepin jedoch bei einer GFR unter 30 ml/min zur Kumulation neigt (die Fachinformation gibt eine Verdoppelung der AUC an) und die Nierenfunktion der Patientin schlechter war als angenommen, muss in diesem Fall mit relevanten zentralen Wirkungen gerechnet werden.

Die Fakten zur Interaktionsmeldung

Vorab sind zwei Interaktionen zu unterscheiden, nämlich

• einerseits die Induktion von CYP1A2 durch Omeprazol (nicht aber z. B. durch Pantoprazol), die zu einem beschleunigten Abbau von Clozapin führen kann,
• andererseits die fragliche Erhöhung des Risikos einer Agranulozytose, die nach buchstabengetreuer Auslegung der Fachinformationen von Clozapin zur Kontraindikation der Kombination führt.

Letztere Interaktion zeigt, wie wichtig es in einem solchen Fall sein kann, durch einen Klick auf das blinkende Wechsel­wirkungs-Icon zum erklärenden Text „Maßnahmen“ zu gehen. Dieser lautet:

„Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf dieses nicht gleichzeitig mit anderen Stoffen angewandt werden, die Agranulozytosen induzieren können (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden.“

Die Aussage des Icons wird somit durch den Interaktionstext relativiert und bei strenger Indikationsstellung quasi von „kontraindiziert“ zu „überwachen“ herabgestuft. Unter „Mechanismus“ findet sich jedoch folgende Aussage:

„Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass 40% aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose ent­wickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoff­gruppen.“

Vor diesem Hintergrund ist zunächst erstaunlich, dass die meisten anderen Datenbanken, darunter neben frei zugänglichen Internet-Quellen wie Lexi-Comp Online auch die Interaktionsmodule von AiD Klinik und Drugdex, die Wechselwirkung ignorieren. Es gibt neben der von ABDATA zitierten (aber nicht im Text benannten) Studie zwei Publikationen von retrospektiven Analysen, die auf ein erhöhtes Risiko bei Kombinationen (neben PPI u. a. auch mit anderen Psychopharmaka) hinweisen [2, 3]. Als wirklich beweisend sind solche Analysen vor dem Hintergrund der Tatsache, dass wohl die meisten Patienten unter Clozapin noch eine Reihe weiterer Arzneimittel erhalten, eher nicht einzustufen.

Rabeprazol als „Notausgang“?

Agranulozytosen sind als seltene oder sehr seltene Nebenwirkung bei Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol und Lansoprazol beschrieben, aber nicht bei Rabeprazol (laut Fachinformation). Formaljuristisch präsentiert sich Rabeprazol damit als unproblematische Alternative, die aus pharmazeutischer Sicht jedoch infrage gestellt werden sollte. Es ist wahrscheinlich, dass bei Rabeprazol die Nebenwirkung einfach deshalb (noch) nicht beschrieben wurde, weil es im Vergleich zu den Marktführern verschwindend geringe Verordnungszahlen aufweist. Auch bei Omeprazol und Pantoprazol waren Herstellerangaben zufolge Agranulozytosen erst auffällig geworden, als die Zahl von einer Milliarde Anwendungen bereits überschritten war.

Dem Mechanismus auf der Spur

In der psychiatrischen Klinik der Universität Heidelberg wurden bei einem Patienten, der auf Clozapin mit einer Leukopenie reagiert hatte, in den Leukozyten intrazelluläre Clozapin-Konzentrationen gemessen, die um den Faktor acht höher waren als in den Leukozyten der Patienten, die Clozapin gut vertrugen. Die (extrazellulären) Plasmaspiegel der Patienten wiesen jedoch keine größeren Unterschiede auf. Die Autoren der Publikation zogen den Schluss, dass Abnormitäten in der Membranpermeabilität der Leukozyten für Clozapin eine Rolle bei der Entstehung der hämatologischen Nebenwirkung spielen könnten [4].

Es ist jedoch offenbar nicht das Clozapin selbst, das den Zelltod verursacht. In neutrophilen Granulozyten und Knochenmarkszellen wird Clozapin (bei höherer intrazellulärer Konzentration vermutlich in entsprechend größeren Mengen) zu einem instabilen Zwischenprodukt oxidiert. Dieser reaktive Metabolit kann, wie In-vitro-Versuche zeigen, die Apoptose der Zellen induzieren. Die verkürzte Lebensdauer der Neutrophilen führt dann zur Agranulozytose, wenn das Knochenmark die Verluste nicht mehr kompensieren kann. Auch eine gegen die geschädigten Zellen gerichtete Reaktion des Immunsystems schließen die Autoren nicht aus [5].

Es ist bemerkenswert, dass der Mechanismus der Bildung des toxischen Metaboliten bereits seit Jahren bekannt ist und dass schon in frühen In-vitro-Versuchen gezeigt werden konnte, dass Antioxidanzien wie Glutathion und Ascorbinsäure diese Reaktion ebenso wie die (in den letzten Jahren in Bezug auf Clozapin kaum mehr diskutierte) Bildung von freien Sauerstoffradikalen weitgehend unterbinden können. Seit langer Zeit wird daher immer wieder vorgeschlagen, Clozapin gleichzeitig mit Vitamin C zu geben [6 – 9]. Daraus erklärt sich die zunächst rätselhafte Gabe von Ascorbinsäure im eingangs geschilderten Fallbeispiel.

Konsequenz für die patientenorientierte Pharmazie

Da verschiedene Quellen die Erhöhung des Risikos für hämatologische Nebenwirkungen der Kombination von Clozapin mit PPI (sowie einer langen Reihe weiterer Substanzen) nahelegen, erscheint es falsch, die Interaktion zu ignorieren, wie dies bei mehreren Interaktionsdatenbanken der Fall ist. Ebenso falsch ist es jedoch, dem Arzt die Interaktionsmeldung der ABDA-Datenbank als kontraindizierte Kombination unreflektiert und unkommentiert zu übermitteln. Das Fallbeispiel zeigt, dass auch dadurch dem Patienten ein Schaden entstehen kann. Die Empfehlung von Rabeprazol als alternativem PPI ist eher eine juristische als eine pharma­zeutische Lösung. Der bessere Weg besteht in der Abwägung der Risiken verschiedener Handlungsoptionen (idealerweise gemeinsam mit dem Arzt) und der Nutzung des Wissens, das wir über die zeitlichen Verläufe Clozapin-induzierter Neutropenien haben.

Wenn es sich bei dem Kombinationspartner um einen PPI handelt, lohnt sich immer die Überlegung, ob eine ersatzlose Streichung infrage kommt – nicht umsonst sind PPI die meist­abgesetzten Arzneimittel in der Akutgeriatrie (siehe Kasten Fragwürdige „Notausgänge“). Schwieriger ist die Sachlage bei anderen, schwerer und seltener verzichtbaren Arzneimitteln wie Analgetika. Sowohl unter NSAR als auch unter Paracetamol sind Störungen des weißen Blutbilds beschrieben, ebenso natürlich unter Metamizol, dessen Agranulozytoserisiko um ein Vielfaches höher ist als das eines PPI.

Statt den Arzt hier mit einer Interaktionsmeldung ohne ­Therapiealternativen im Regen stehen zu lassen, empfiehlt es sich, einen genauen Blick auf die Zeitverläufe der Ent­stehung von Agranulozytosen zu werfen. Die Mehrzahl der Neutropenien unter Clozapin tritt in den ersten Wochen der Behandlung auf. Je länger ein Patient behandelt wird, desto geringer ist die Wahrscheinlichkeit, dass er noch eine Agranulozytose entwickelt. Die Blutbildkontrollen (die vom Arzt auch aus forensischen Gründen über den gesamten Behandlungszeitraum dokumentiert werden müssen) sind an diesen Verlauf angepasst und erfolgen in den ersten 18 Wochen der Therapie wöchentlich und danach in einem vier­wöchigen Abstand. Die Empfehlung des Monitorings nach dem Ansetzen eines weiteren Arzneimittels mit Agranulozytoserisiko könnte sich daran anlehnen. Danach wäre zu fordern, in den ersten Wochen der begonnenen Komedikation das Blutbild wieder wöchentlich zu bestimmen.

Selbstverständlich ist der Apotheker verpflichtet, den Arzt darüber zu informieren, wenn eine Kombination (formal) kontraindiziert ist. Patientenorientierte Pharmazie muss aber einen Schritt weitergehen und auch über die Alternativen und deren eigene Risiken informieren. Stand der Dinge ist, dass dieser zweite Schritt vielfach noch nicht vollzogen wird. Fakt ist aber auch, dass die Datenbanken, die uns dabei unterstützen sollen, erstens noch von recht heterogener Qualität sind und zweitens noch nicht flächendeckend in ­ihrem vollen Leistungsumfang genutzt werden. |