Nicht ganz gleich, aber trotzdem austauschbar?

Mit dem Thema der dritten Dialogveranstaltung in diesem Jahr knüpfte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) an den Pharmadialog der Bundesregierung an, der sich unter anderem mit der Frage eines verbesserten Zugangs der Patienten zu hochwertigen und zugleich bezahlbaren Arzneimitteln ­befasst hatte. Biosimilars stießen nach wie vor auf Akzeptanzprobleme bei Ärzten, Patienten und in der pharmazeutischen Industrie, legte BfArM-Präsident Prof. Dr. Karl Broich in seiner Begrüßung dar. Auch die Regulatoren seien anfangs sehr skeptisch gegenüber biologischen Nachahmer-Präparaten. Darüber sei man aber mittlerweile hinweg. „Mit der heutigen Auftakt-Veranstaltung zu diesem Thema wollen wir dazu beitragen, dass Biosimilars verstärkt in die Zulassung kommen“ kündigte Broich an.

Nie völlig identisch

Für Biosimilars werden im Zulassungsverfahren erheblich höhere Anforderungen gestellt als für normale Generika mit chemisch definierten Wirkstoffen. Biotech-Wirkstoffe werden mithilfe lebender Organismen hergestellt. Deshalb und auch aufgrund ihrer komplexen molekularen Struktur besitzen sie eine natürliche Variabilität. Das gilt im Übrigen auch für ihr jeweiliges Referenzarzneimittel. Demzufolge kann ein Biosimilar nach den Ausführungen der Experten nie völlig identisch mit dem Referenzarzneimittel sein. Die Entwicklung und Zulassung solcher Arzneimittel sind deshalb streng geregelt, um eine möglichst gleichbleibende Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit garantieren zu können.

Umfassende Vergleichsprüfung

Prof. Dr. Andrea Laslop, Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit GmbH (AGES), beschrieb die umfassende Vergleichsprüfung, die ein Biosimilar für die Zulassung durchlaufen muss. Dabei wird ein stufenweiser Ansatz verfolgt. Eventuell vorhandene Abweichungen in der Qualität müssen im nächsten Schritt durch andere Daten, wie etwa durch funktionelle In-vitro-Experimente (PD-Fingerprinting) ausgeräumt werden, Eventuell ist danach noch ein klinischer Vergleich erforderlich. Laut Laslop kommt dies allerdings nicht oft vor. Die Studien dienten in erster Linie dazu, verbleibende Unsicherheiten ausräumen, und seien eher konfirmatorisch zu interpretieren, bekräftigte Dr. Martina Weise, die beim BfArM für diese Arzneimittelgruppe zuständig ist. Auf jeden Fall muss der klinische Vergleich hinsichtlich des Modells, der Population und der Endpunkte ausreichend sensitiv sein, um etwaige Unterschiede auch zeigen zu können. Dabei betonte Laslop, dass große qualitative Unterschiede nicht durch klinische Vergleiche „gerettet“ werden können.

Die Entscheidung, ob Biosimilarität hinreichend gezeigt wurde, treffen die Zulassungsbehörden schließlich auf der Basis der Gesamtheit der Daten.

Immunogenität ist produktspezifisch

Für Biosimilars muss außerdem ein im Großen und Ganzen gleiches Sicherheitsprofil gezeigt werden. Dies betrifft auch und vor allem die Immunogenität. Deren klinische Relevanz sei jedoch stark vom Produkt abhängig, betonte Dr. Jan Müller-Berghaus vom Paul-Ehrlich-Institut (PEI). Auch die Grunderkrankung, die Comedikation und die Dosis sowie der Administrationsweg spielten eine Rolle. Immunogenitätsdaten sollten daher immer im Kontext der klinischen Daten beurteilt und Inzidenzen nur innerhalb eines Produktes verglichen werden. Auch bei der Extrapolation von Immunitätsdaten und beim Vergleich von Studien rät Müller-Berghaus deshalb zur Vorsicht.

Komplexe Entwicklung

Trotz ihrer komplexen biologischen Substanzen können Biosimilars wegen der enormen Zunahme der Vielfalt und Sensitivität analytischer Methoden immer besser charakterisiert werden. Bei Biotech-Arzneimitteln komme dem so genannten Quality Target Product Profile (QTPP) eine besondere Bedeutung zu, erläuterte Dr. Brigitte Brake vom BfArM. Hiermit ist eine prospektive Aufstellung der Qualitätsattribute und Charakteristika gemeint, die ein Arzneimittel idealerweise haben sollte, um die gewünschte Qualität sicherzustellen. Dabei werden auch die Sicherheit und Wirksamkeit berücksichtigt. Das QTPP eines Biosimilars soll auf der Basis von Daten ermittelt werden, die mit dem Referenzarzneimittel erhoben wurden und sein Herstellungsprozess dann als „Reverse Engineering“ entwickelt werden. Während Brake manche Abweichungen eines Biosimilars, z. B. qualitative und quantitative Unterschiede in der Qualitätsanalyse, noch für begründbar hält, seien absichtliche Änderungen zur Verbesserung der Wirksamkeit, die zu sog. „Biobetters“ führen, nicht erlaubt. Diese seien von der Definition her keine Biosimilars, sondern ebenfalls Originalarzneimittel.

Zurückhaltung beim Austausch

Seit der Zulassung des ersten Biosimilars in der EU vor zehn Jahren ist die Erfahrung mit den Nachahmer-Biologika stark gestiegen. Trotzdem haben viele Ärzte Bedenken, sie einzusetzen. Das mangelnde Vertrauen führt dazu, dass mit der Austauschbarkeit oder Substitution bis dato zurückhaltend umgegangen wird. Wie Dr. Elena Wolff-Holz vom PEI berichtete, gibt es derzeit in keinem EU-Land spezielle Substitutionsregeln für biologische Arzneimittel. Einige Länder hätten Ansätze zur Austauschbarkeit entwickelt, allerdings mit unterschiedlichen Bedingungen. Die Niederlande, Finnland, Belgien, Großbritannien, Irland und neuerdings auch Frankreich tendierten eher dazu, den Austausch für Biosimilars auszuschließen oder nur unter ärztlicher ­Beobachtung zu erlauben. Andere wie Dänemark, Italien und Portugal seien weniger restriktiv und richteten die Erlaubnis auch an ökonomischen Aspekten aus. In Deutschland sind bestimmte Biosimilars nach Maßgabe des Rahmenvertrags über die Arzneimittelversorgung automatisch substituierbar (bei INN-Verordnung oder aut idem). Sie sind in Anlage 1 zum Rahmenvertrag gelistet. Aktuell sind dies drei Epoetin-alfa- und je zwei Epoetin-zeta-, Filgrastim- und Interferon-beta-1b-Präparate.

Wolff-Holz ist davon überzeugt, dass Biosimilars, die in der EU zugelassen sind, mit ihrem Referenzarzneimittel austauschbar sind. Klinisch signifikante Unterschiede würden über die Prüfung im Zulassungsverfahren ausgeschlossen. Sie gründet ihre Überzeugung auch auf Literaturdaten. Nach einem Review von 58 klinischen Studien zum Switching, entweder von Originator zu Originator oder von Originator zu Biosimilar, darunter 13 zu Wachstumshormon, 35 zu Epo und zehn zu Filgrastim, hätten sich keine Anhaltpunkte dafür ergeben, dass der Wechsel der Medikation zu irgendwelchen Sicherheitsbedenken führte. Das PEI hat auf seiner Homepage ein Positionspapier zur Austauschbarkeit von Biosimilars eingestellt (www.pei.de).

22 Zulassungen für Biosimilars

Die Vertreterin von der AGES Laslop warf einen Blick zurück in die zehnjährige Geschichte der Biosimilars in Europa. Im Jahr 2005 wurde bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) die Biosimilar Medicines Working Party (BMWP) etabliert. Seitdem hat die EMA drei allgemeine und neun Produkt-spezifische Guidelines zu der Produktgruppe herausgebracht, und zwar zu Epo, G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor), Somatropin, Insulin, Interferon α, Interferon ß, niedermolekularen Heparinen, monoklonalen Antikörpern und FSH (follikelstimulierendes Hormon). Derzeit sind 22 Biosimilar-Produkte zugelassen, darunter neun Filgrastim-, fünf Epo-, jeweils zwei Somatropin- und Follitropin-Präparate, jeweils ein Insulin-Glargin- bzw. Etanercept-Präparat sowie zwei monoklonale Antikörper. Die Bedeutung von Biosimilars wird laut Laslop in den kommenden Jahren aufgrund von auslaufenden Patenten bei Originalpräparaten weiter ­zunehmen. |