Jedes halbe Jahr statt einmal täglich

Hohe LDL(low-density lipoprotein)-Cholesterol-Level und damit verbundene Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache weltweit [1]. Mehr als 30 Millionen Menschen leiden unter der angeborenen Fettstoffwechselstörung heterozygote familiäre Hypercholesterinämie HeFH. Die Krankheit ist durch erhöhte Cholesterol-Level und ein dadurch erhöhtes Risiko für frühzeitige Folgeerkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit) charakterisiert. Die Senkung der LDL-Cholesterol-Level ist somit der Angriffspunkt jeder Therapie. Eine First-Line-Therapie mit Statinen wird dabei häufig durch zusätzliche Arzneimittel wie Ezetimib (z. B. Ezetrol^®) unterstützt. Wird mit diesen Wirkstoffen keine ausreichende Senkung der LDL-Cholesterol-Werte erreicht, können PCSK9-Inhibitoren wie Evolocumab (Repatha^®) als Reservemittel eingesetzt werden. Als Antikörper bindet er selektiv an die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) und verhindert so, dass zirkulierendes PCSK9 an den LDL-Rezeptor auf der Leberzelloberfläche bindet. Dadurch wird der PCSK9-vermittelte Abbau des LDL-Rezeptors verhindert, mehr LDL wird in die Leber aufgenommen, und die LDL-Cholesterol-Spiegel im Serum sinken.

Anders als die bisherigen Substanzen blockiert Inclisiran den PCSK9-Rezeptor nicht direkt, sondern der Wirkstoff beruht auf dem Prinzip der RNA-Interferenz und stellt damit eines der ersten Arzneimittel dieser Klasse dar (siehe Kasten). Nach drei kürzlich veröffentlichen klinischen Phase-III-Studien steht Inclisiran nun kurz vor der Zulassung. In den drei randomisierten Doppelblindstudien ORION 9-11 wurde Inclisiran an erwachsenen Probanden getestet, die unter Erkrankungen mit LDL-Cholesterol-Werten über 100 mg/dl litten und bereits eine maximal tolerierbare Dosis einer lipidsenkenden Therapie (z. B. Statine) erhielten. In allen drei Studien wurden 284 mg Inclisiran subkutan in zwei Startdosen und anschließend alle sechs Monate verabreicht. Insgesamt liefen die Studien über einen Zeitraum von 540 Tagen.

LDL-Senkung um 50%

In der ORION-9-Studie wurde die lipidsenkende Wirkung von Inclisiran bei HeFH-Patienten untersucht. 482 erwachsene Probanden bekamen den Wirkstoff oder ein Placebo subkutan injiziert. Die LDL-Cholesterol-Level konnten um bis zu 50% im Gegensatz zum Placebo gesenkt werden [2].

In den Studien ORION-10 und -11 wurde die Wirkung von Inclisiran bei Patienten mit Atherosklerose (ORION-10) oder einer Äquivalenzerkrankung mit erhöhtem Risiko für Atherosklerose, z. B. Diabetes mellitus Typ-2, (ORION-11) untersucht. Inclisiran bewirkte auch hier eine LDL-Cholesterol-Senkung um 52% bzw. 50% im Gegensatz zu Placebo. Insgesamt wurden 3179 Patienten in die Studien eingeschlossen. Die Probanden kamen aus den USA (ORION-10) bzw. Europa und ­Südafrika (ORION-11) [3].

Nur wenige Nebenwirkungen

Während der Injektion kam es in den Verumgruppen häufiger zu milden und moderaten Reaktionen. Der Behandlungserfolg und das akzeptable Sicherheitsprofil sprechen für einen baldigen Einsatz von Inclisiran. Durch die halbjährige Anwendung wird dem Wirkstoff zudem eine gute Compliance zugesprochen. Zum Vergleich: Die übrigen PCSK9-Hemmer müssen alle zwei bis vier Wochen injiziert werden.

Inclisiran wurde von dem US-Biotech-Unternehmen The Medicine Company entwickelt, welches im November 2019 von Novartis für 9,7 Milliarden US-Dollar übernommen wurde[4]. Die ­Zulassung des Wirkstoffes wird derzeit von den zuständigen Behörden in den USA und Europa geprüft. |