Fledertiere und ihre Viren

Ende September 1998 entwickelte der Schweinezüchter Lai Mai von einer Stunde auf die nächste hohes Fieber und litt unter unerträglichen Kopfschmerzen. Er wurde von Krämpfen geschüttelt und war zunehmend desorientiert. Als der Patient zwei Tage später in die neurologische Intensivstation der Universitätsklinik in Kuala Lumpur eingeliefert wurde, lag er in einem tiefen Koma. Sechs Tage nach Beginn der Erkrankung verstarb er. Bis Ende Dezember ereilte 13 Schweinezüchter das gleiche Schicksal. Im April 1999 waren 229 Menschen an der mysteriösen Enzephalitis erkrankt und nahezu die Hälfte gestorben. Jeder sechste Überlebende zeigte irreparable neurologische Folgeschäden.

Nipah-Viren

Im Gesundheitsministerium in Kuala Lumpur hielt man das Japanische Enzephalitis (JE)-Virus, ein durch Stechmücken übertragener Erreger, für den Verursacher der Enzephalitis. Die Indizien sprachen allerdings dagegen: Erstens waren ausschließlich erwachsene Männer erkrankt, und alle waren chinesischer Abstammung. Blutsaugende Mücken aber haben keine Präferenzen für das Geschlecht eines Menschen und saugen Blut unabhängig von der ethnischen Herkunft und dem Alter einer Person. Überdies waren zahlreiche Personen verstorben, die eigentlich immun gegen das JE-Virus hätten sein müssen, denn sie waren nachweislich gegen den Erreger geimpft.

Erst als die Kalamität nicht mehr zu verheimlichen war, zog man die Centers for Disease Control (CDC) der USA in Atlanta zu Rate. Virologen der CDC identifizierten innerhalb einer Woche einen bislang unbekannten Erreger aus der Familie der Paramyxoviren, das Nipah-Virus, als Verursacher der Enzephalitis [1]. Da im Urin und im Speichel von zwei lokal vorkommenden früchteverzehrenden Flughundarten das Nipah-Virus nachgewiesen wurde, und die Fledertiere sich in Obstbäumen in der Nähe der Farmen aufhielten, vermuteten die Virologen, dass von den Flughunden angefressene Früchte in einen Schweinepferch gefallen und dann von den Schweinen verzehrt worden waren [2]. Von den Schweinen war der Erreger auf den Mensch übergesprungen. Bereits einige Jahre zuvor war in Australien für das Hendra-Virus eine ähnliche Infektionskette entdeckt worden [3].

Ebola-Viren

Am 26. Dezember 2013 erkrankte ein 18 Monate alter Junge in dem Dorf Meliandou, im äußersten Nordosten von Guinea, Westafrika, mit Erbrechen, blutigen Durchfällen und hohem Fieber. Zwei Tage später verstarb er an massiven inneren Blutungen, verursacht durch das Ebola-Virus. Die Eltern erinnerten sich, dass das Kind auf dem Hof der Familie regelmäßig an einem hohlen Baum spielte, der früchteverzehrenden Fledermäusen als Tagesquartier diente. Denkbar ist, dass das Kind Reste einer mit Fledermausspeichel verunreinigten Frucht in den Mund nahm oder sich über Exkremente der Tiere ansteckte.

In der ersten Januarwoche 2014 erkrankten Familienmitglieder des kleinen Jungen mit identischen Symptomen und verstarben nach wenigen Tagen. Außer Kontrolle geriet die Epidemie, als die ersten Patienten die Hauptstadt Conakry erreichten, in der viele Menschen dicht an dicht in Armenvierteln leben. Als im März 2016, also 27 Monate nach Fall Null, die Ebola-Epidemie von der WHO offiziell als beendet erklärt wurde, waren in Guinea, Sierra Leone und Liberia 28.610 Menschen erkrankt und zwischen 28 und 67 Prozent einen qualvollen Tod gestorben [4].

Eine Studie spanischer Umweltforscher und Epidemiologen zeigte, dass die in den vergangenen Jahrzehnten in Afrika aufgetretenen Ebola-Epidemien typischerweise dort entstanden, wo Rodungen die Habitate jener fünf Arten von früchteverzehrenden Fledermäusen fragmentiert hatten, die mit dem Filo-Virus infiziert sein können [5]. Die Epidemien nahmen dort ihren Ursprung, wo es infolge der Zerstörung von tropischem Regenwald zu Überschneidung der Lebensräume von Fledertieren und Menschen gekommen war [6]. Der Beginn der Ebola-Epidemien korrelierte überdies mit dem Reproduktionszyklus der Fledertiere [7]. Die Ebola-Epidemie von 2014 wurde mit großer Wahrscheinlichkeit durch einen Flughund der Art Rousettus aegyptiacus verursacht, einem früchteverzehrenden Fledertier, das im Grenzgebiet von Guinea, Sierra Leone und Liberia häufig mit Filo-Viren infiziert ist.

Corona-Virus-Epidemie keine Überraschung

Die Liste von Viren, die aus Fledertieren (Chiroptera), also Fledermäusen und Flughunden, stammen und indirekt über einen Zwischenwirt oder direkt auf den Menschen übersprangen, ist derzeit noch übersichtlich. Nach Ansicht von Lin Fa Wang und Danielle Anderson, Virologen der Duke-NUS Medizinischen Hochschule in Singapur wird sich das in naher Zukunft ändern. Im Januar 2019 (sic) formulierten die Wissenschaftler eine bemerkenswerte Hypothese: Die große genetische Vielfalt und die weite geografische Verbreitung von Fledertierviren mache es sehr wahrscheinlich, dass durch neuartige Viren verursachte Epidemien deutlich zunehmen. „Unter den ‚Unbekannten-Bekannten‘ halten wir das Überspringen eines Corona-Virus für am wahrscheinlichsten“, so die Virusforscher im Fachjournal „Current Opinions in Virology“ [8].

Eine interdisziplinäre Forschergruppe aus Virologen, Zoologen, Ökologen und Bioinformatikern unter Führung von Kevin Olival aus der EcoHealth Alliance haben mithilfe von Genomdatenbanken und Verbreitungskarten versucht zu berechnen, worauf wir uns in naher Zukunft einstellen müssen [9]. Die Modellrechnungen basieren auf Daten von 2085 Virusarten, die bislang in Säugetieren nachgewiesen wurden und mit Krankheit assoziiert sind. Von insgesamt 584 rechnerisch erwarteten „Überspringkandidaten“ stammen 157 aus Fledertieren. Die große Mehrzahl der neuartigen Viren werden aus den tropischen Regenwäldern Amerikas, Asiens und Afrika kommen, mithin aus Regionen, in denen der Mensch immer stärker in die ursprünglichen Ökosysteme und somit auch die Habitate von Fledertieren eindringt, diese fragmentiert oder komplett zerstört. Die Fragmentierung des Lebensraums von früchte- oder insektenverzehrenden Fledertieren und das Eindringen von Menschen führt zwangsläufig zu Kontakten zwischen Fledertieren und Einheimischen. Wenn Fledertiere nicht mehr ausreichend Nahrung finden, geraten sie in nutritiven Stress. Dies wiederum, so wurde am Beispiel von Flughunden in Australien gezeigt, erhöht die Wahrscheinlichkeit einer viralen Infektion [10].

Für Fledertiere keine Problem

Fledertiere beherbergen Erreger aus allen großen Virus­familien. In den vergangenen zehn Jahren wurden mehrere Tausend Virusgenome aus Fledertieren isoliert [11]. Aber Fledermäuse und Flughunde kommen mit der Heerschar höchst gefährlicher Erreger in der Regel gut zurecht. Sie tolerieren unter anderem Corona-Viren, Mumpsviren (bis zur Entwicklung eines Impfstoffs Verursacher einer der gefährlichsten Kinderkrankheiten) und Filo-Viren (zu denen Ebola- und Marburgviren gehören) [12]. Nicht selten trägt ein Fledertier mehrere hochvirulente Erreger in sich. Auch das SARS- und das MERS-Virus stammen aus Fledertieren [11]. Mit großer Wahrscheinlichkeit wird auch COVID-19 durch ein Fledermausvirus verursacht [13; 14]. Selbst das Hepatitis A-Virus und das Hepatitis B-Virus haben ihre Vorfahren in Fledermäusen [15].

Zwei Fragen drängen sich auf: Warum haben gerade Fledertiere das größte Portfolio hoch aggressiver Viren, und wie schaffen sie es, in Gegenwart potenziell tödlicher Erreger gesund zu bleiben?

Faszinierende Artenvielfalt

Fledertiere sind mit rund 1300 Arten nach den Nagetieren die diverseste Säugetierordnung. Jede fünfte Säugetier­spezies ist eine Fledermaus oder ein Flughund. Die faszinierende Artenvielfalt hat sich in einem Zeitraum von 50 Millionen Jahren entwickelt. Die Kräfte der Evolution haben dafür gesorgt, dass sich Fledertiere außer in der Antarktis auf allen Kontinenten an die unterschiedlichsten Ökosysteme erfolgreich angepasst haben. Sie machen Jagd auf Insekten oder leben von Früchten. Nur ganze drei Arten saugen Blut von anderen Tieren – und deren Vorkommen ist auf wenige Habitate in Südamerika begrenzt. Die Lebenserwartung von Fledertieren ist im Vergleich zu anderen Säugetieren phänomenal. An Krebs scheinen sie dagegen nur selten zu erkranken.

So unterschiedlich die Habitate der verschiedenen Fledertiere sind, die meisten verbringen den Tag in Hohlräumen. In Felsspalten oder Höhlen hängen sie kopfüber dicht gedrängt in mehreren Etagen übereinander (Abb. 1). Mit ­Viren verseuchter Kot reichert sich in meterdicken Schichten auf dem Boden der Höhle an. Feinste Urintropfen schweben stundenlang in der Luft und bleiben hoch infektiös. UV-Licht, das in den Exkrementen vorhandene Viren neutralisieren könnte, fehlt, und „Social Distancing“ ist bei einem derartig engen Zusammenleben unmöglich. Ist nur ein Tier in einem Pulk infiziert, ist es nur eine Frage der Zeit, bis auch die anderen Individuen der Population durchseucht sind. Obwohl Fledertiere und Viren – im doppelten Sinn des Wortes – unter einem Dach leben, werden die ­Fledermäuse und Flughunde dadurch in der Regel nicht krank.

Das perfektionierte Abwehrsystem

Auf den ersten Blick ist das Abwehrsystem von Fledertieren sehr ähnlich dem des Menschen strukturiert [16]. Dringt ein Virus in eine Zelle ein, löst die Präsenz fremder DNA oder RNA eine Alarmreaktion aus. Die Alarmsignale aktivieren das angeborene Immunsystem und veranlassen die Bildung antiviraler und entzündungsfördernder Botenstoffe. In einem ersten Schritt werden Typ-I-Interferone synthetisiert [17]. Diese Botenstoffe aktivieren bestimmte Gene, die dann ihrerseits Enzyme produzieren, die die Reproduktion viraler Erbsubstanz in der befallenen Zelle wirkungsvoll verhindern [18]. Bei Fledertieren wird die Synthese von Interferonen nicht nur blitzschnell hochgefahren, sondern auch konstant auf hohem Niveau gehalten [19]. Über das Blut gelangt Interferon auch zu gesunden Zellen. Diese produzieren dann quasi präventiv anti-viral wirkende Proteine. Dringt ein Virus in eine bereits aktivierte Zelle ein, hat es schlechte Karten. Die zelleigene Maschinerie, die das Virus für seine Replikation braucht, ist bereits blockiert.

Die durch die Alarmsignale ebenfalls gebildeten proinflammatorischen Botenstoffe wie TNFα und IL-1β haben keine beziehungsweise nur eine marginale antivirale Wirkung. Im Gegenteil, eine überschießende Freisetzung derartiger Botenstoffe kann rasch zu einem Multi-Organ-Versagen führen, wie es auch bei COVID-19 dokumentiert ist. Wie am Beispiel des Marburg-Virus gezeigt wurde, einem Filo-Virus, das beim Menschen immer ein tödliches hämorrhagisches Fieber verursacht, regulieren Fledertiere die unerwünschte Komponente des Immunbollwerks wirkungsvoll herunter [19]. Wie sie das machen, ist bislang nur rudimentär erforscht. Möglicherweise spielt dabei das Sting-Protein, ein molekularer Alarmsignalempfänger, der bei Fledermäusen anders aufgebaut ist als beim Menschen, eine Rolle.

Diverse Studien haben gezeigt, dass Viren aus sehr unterschiedlichen Familien, darunter auch Corona-Viren, das angeborene Immunsystem wirkungsvoll blockieren [20; 21]. Die erste Verteidigungslinie – bei SARS-CoV-2 die Immunzellen in der Schleimhaut der Atemwege – wird dadurch sozusagen im Handstreich genommen, mit der Folge, dass Viren rasch in einen exponentiellen Vermehrungszyklus kommen. Fledertiere können anscheinend virale Virulenzfaktoren inaktivieren. Das könnte erklären, warum bestimmte Fledertierarten mit SARS- und MERS-Viren infiziert sind, aber nicht erkranken.

Unklar ist die Bedeutung von schützenden Antikörpern, einem Produkt des adaptiven Immunsystems. In einigen Fledertierarten konnten hohe Konzentrationen sogenannter neutralisierender Antikörper nachgewiesen werden [22]. Diese Art der Antikörper verhindert, dass aus einer infizierten Zelle austretende neue Viren in eine gesunde Zelle eindringen können.

In Millionen Jahren der Koevolution mit hoch aggressiven Viren haben es die Fledertiere geschafft, ihr Abwehrsystem zu perfektionieren und gleichzeitig „Kollateralschäden“ zu verhindern, die ein ständig auf Hochtouren laufendes Immunsystem unweigerlich im Körper anrichtet. Das Verständnis der komplexen Interaktionen zwischen viralen Erregern und den Abwehrkräften steckt allerdings noch in den Kinderschuhen. Die in 50 Millionen Jahren Koevolution entstandene Balance zwischen hoch aggressiven Viren und dem Immunsystem bei Fledermäusen zu entschlüsseln, würde helfen, die Pathogenese von viralen Infektionen besser zu verstehen und innovative Therapieansätze beispielsweise für die Behandlung von COVID-19 zu entwickeln. |