Zwei Fliegen mit einer Klappe

Denosumab (Prolia^®, Xgeva^®) verhindert die Aktivierung von Osteoklasten und damit den Knochenabbau durch spezifische Bindung an den RANK-­Liganden (RANKL). Daher ist der monoklonale Antikörper u. a. indiziert bei Osteoporose und skelettbezogenen Komplikationen durch fortgeschrittene Tumorerkrankungen und Knochenbefall. Aber der RANKL/RANK-Signalweg spielt nicht nur eine Rolle im Knochen-, sondern auch im Energiestoffwechsel, wie Studien nahelegen. Hohe RANKL-Spiegel waren in einer bevölkerungsbezogenen Studie mit einem erhöhten Typ-2-Diabetes-Risiko assoziiert. Könnte umgekehrt der RANKL-Inhibitor Denosumab dieses Risiko senken? Diese Frage wollten Wissenschaftler mittels einer Kohortenstudie klären, in der sie auf elektronische Gesundheitsdaten aus der britischen IMRD-Datenbank zurückgriffen. Als Studienteilnehmer kamen Personen über 45 Jahre infrage, die zwischen 1995 und 2021 eine Osteo­porose-Therapie erhalten hatten. Um mögliche Verzerrungen durch Kovariablen wie familiäre Diabetesdisposition, Alkohol- und Nicotinkonsum zu minimieren, wurden Patienten mit ähnlichen Charakteristika betrachtet (Propensity-Score-Matching).

Denosumab versus orale Bisphosphonate

Die Forscher wählten geeignete Probanden aus und bildeten zwei Studienkohorten:

• Patienten, die neu auf 60 mg Denosumab subkutan eingestellt wurden (n = 4301) und zuvor therapienaiv waren oder mit oralen Bisphosphonaten therapiert worden waren
• Patienten, die orale Bisphosphonate einnahmen (n = 21.038), entweder 10 mg oder 70 mg Alendronsäure, 150 mg Ibandronsäure oder 35 mg Risedronsäure.

Als Indexdatum wurde das Datum der Therapieumstellung oder der Erstanwendung definiert.

Die Inzidenzrate von Diabetes mellitus Typ 2 betrug während des fünfjährigen Beobachtungszeitraums 5,7 pro 1000 Personenjahre (95%-Konfidenz­intervall [KI] = 4,3 bis 7,3) in der Denosumab-Gruppe, während sie in der Bisphosphonat-Gruppe bei 8,3 pro 1000 Personenjahre (95%-KI = 7,4 bis 9,2) lag. Somit reduzierte eine Therapie mit Denosumab das Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken, signifikant (Hazard Ratio [HR] = 0,68; 95%-KI = 0,52 bis 0,89). Im Rahmen einer Subgruppenanalyse wurden verschiedene Risikofaktoren für Typ-2-Diabetes einzeln betrachtet. Denosumab war mit einem reduzierten Risiko für Typ-2-Diabetes assoziiert bei Personen mit Prädiabetes (HR = 0,54; 95%-KI = 0,35 bis 0,82) oder Adipositas (HR = 0,65; 95%-KI = 0,40 bis 1,06).

Begrenzte Übertragbarkeit der Ergebnisse

Eine Behandlung mit Denosumab – entweder initial oder im Rahmen eines Therapie­wechsels – war im Vergleich zu einer Therapie mit oralen Bisphosphonaten mit einem um 32% geringeren Risiko für Typ-2-Diabetes assoziiert. Personen mit einem erhöhten Risiko wie Prädiabetiker profitierten besonders von Denosumab.

Da jedoch nur 22% der Patienten in der Denosumab-Gruppe therapienaiv waren, lässt sich ein Überhangeffekt von akkumulierten Bisphosphonaten nicht vollends ausschließen, sodass die generelle Übertragbarkeit der Ergebnisse limitiert ist. Diese Studie kann dennoch als hypothesengenerierend und als Anreiz für die Durchführung randomisierter kontrollierter Studien angesehen werden. |