Tasocitinib gegen Rheuma

Die heute in dieser Indikation eingesetzten Basistherapeutika unterdrücken unterschiedliche zentrale Schritte der Immunreaktion. Dazu gehört die Förderung der Proliferation von B- und T-Lymphozyten, deren Aktivierung sowie die Freisetzung von lysosomalen Enzymen. Die für diese Zwecke eingesetzten Immunmodulatoren haben einen langsamen Wirkungseintritt, erhebliche Nebenwirkungen und eine relativ hohe Non-Responderrate, was bedeutet, dass viele Patienten trotz der unerwünschten Wirkungen nicht von der Therapie profitieren.

Eine neuer therapeutischer Ansatz ist die Blockade von Signaltransduktoren, so dass eine proinflammatorischen Zytokine mehr freigesetzt werden. Auf diese Weise wirkt das neue Tasocitinib. Der Wirkstoff blockiert die Januskinase, abgekürzt JAK. Dieses Enzym phosphoryliert das Protein STAT (signal transducer and activator of transcription), das daraufhin in den Zellkern wandert und die Bildung proinflammatorischer Zytokine anregt. Beim Menschen sind heute vier Januskinasen bekannt. JAK3 kommt vor allem in hämatopoetischen immunkompetenten Zellen vor. Wird dieses Enzym unterdrückt, kommt es zur Immunsuppression,

Tasocitinib besitzt eine Präferenz für JAK vom Subtyp 3. Tasocitinib bindet an die ATP-Bindungsstelle des Enzyms und hemmt es kompetitiv. Der neue Wirkstoff wird oral eingenommen und besitzt eine Halbwertszeit von 2,5 Stunden.

Derzeit befindet sich Tasocitinib in Phase III der klinischen Entwicklung. Es zeigte in Dosen von 5 und 10 mg zweimal täglich eine gute antiinflammatorische Wirkung.

Als unspezifische unerwünschte Wirkungen kam es zu Kopfschmerzen und einer Erhöhung der Serum-Cholesterolwerte. Durch den immunsuppressiven Mechanismus kann sich eine Neutropenie mit einer erhöhten Infektionsgefahr entwickeln. Deshalb ist beim Einsatz von Tasotinib eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung notwendig.

Pfizer prüft Tasocitinib derzeit im Rahmen eines klinischen Studienprogramms bei insgesamt mehr als 4.000 Patienten mit Rheumatoider Arthritis. Das ORAL-Programm besteht aus insgesamt sechs klinischen Studien der Phase III, die an 350 Prüfzentren in 35 Ländern weltweit durchgeführt werden. In der Studie ORAL-Solo zeigte sich unter einer Monotherapie mit Tasocitinib (5 oder 10 mg zweimal täglich) zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Rheumatoiden Arthritis nach drei Monaten eine im Vergleich mit Placebo statistisch signifikante Reduktion der Symptomatik (ACR20-Ansprechen) sowie eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ-DI). Die Wirksamkeit von Tasocitinib als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat blieb über 24 Monate erhalten.

Verträglichkeit und die Wirksamkeit wurden bislang bei 1.070 Patienten über einen Zeitraum von 24 Monaten beobachtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in allen Gruppen waren Bronchitis, Infektionen des oberen Respirationstrakts sowie Harnwegsinfektionen. Insgesamt 6,3 % der Patienten brach die Studie aufgrund dieser Nebenwirkungen ab.

Zudem prüft Pfizer Tasocitinib zur oralen Anwendung auch bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) sowie bei Organtransplantatempfängern. Tasocitinib zur topischen Anwendung wird derzeit bei Plaque-Psoriasis und beim Syndrom des trockenen Auges geprüft.

Quellen: Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz und Prof. Dr. Dieter Steinhilber, Interpharm Hamburg, 27. März 2011.
Informationen der Firma Pfizer, Berlin.