Neuartiger molekularer Schalter im Amyloid-Precursor-Protein entdeckt

Sie entdeckten einen Bereich, der evolutionär stark konserviert ist, Metallionen fest bindet und sehr sensibel auf die Art des jeweils gebundenen Ions reagiert. Durch die Bindung kann wie mit einem Schalter zwischen verschiedenen Strukturen von APP hin und her geschaltet werden, um die Funktion zu regeln.

APP besteht aus drei Abschnitten: einem Transmembran-Teil, der beide Schichten der Zellmembran durchdringt, einem großen extrazellulären Abschnitt, der aus der Zelle herausragt (beinhaltet die sogenannten E1- und E2-Untereinheiten) und einem kleineren Bereich im Innern der Zelle.

Der Wissenschaftlern aus Jena ist es nun gelungen, die dreidimensionale Struktur der E2-Untereinheit des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP) aufzuklären. Sie entdeckten dabei eine neue Bindestelle für Metallionen. Ähnlich einem molekularen Schalter führt die Bindung unterschiedlicher Metallionen zu verschiedenen E2-Konformationen und hat somit höchstwahrscheinlich einen Einfluss auf die biologische Funktion des Alzheimer-Proteins APP. Durch Sequenzvergleiche der Metall-Bindestelle verschiedener Vertreter aus der APP-Familie konnten die Forscher nachweisen, dass der gefundene Bereich evolutionär stark konserviert ist.

Die Affinität der E2-Untereinheit ist so stark, dass Metallionen auch in sehr geringen Konzentrationen gebunden werden; ein Hinweis für die physiologische Bedeutung der Bindungsstelle. Die Messung der Bindungsstärke durch thermodynamische Methoden ergab für Kupfer eine besonders hohe Affinität. Kupfer konkurriert mit Zink um den Bindestellenplatz und kann Zinkionen sogar aus der E2-Domäne verdrängen. Die Bindung von Cu2+ und Zn2+ an die E2-Domäne verringert die strukturelle Flexibilität von APP und stabilisiert durch eine komplexe Umlagerung der Proteinstruktur auch verschiedene Konformationen. Die Bindung oder Nichtbindung der Metall-Ionen an die E2-Domäne ermöglicht eine komplexe Regulierung von APP über mehrere funktionelle Zustände.

Die Jenaer Forscher haben ein Patent zum biochemischen Screening angemeldet. Stehen entsprechende Kooperationspartner aus der Pharmaindustrie zur Verfügung, kann mit der Suche nach neuen Wirkstoffen begonnen werden.

Literatur: Dahms, S. O., et al.: J. Mol. Biol 2012;416(3):438-52.