Indien: Gefährdet mangelnde Kontrolle die ehrgeizigen Ziele?

Das pharmazeutische Produktionsvolumen Indiens gehört nach einer aktuellen Marktanalyse von Germany Trade & Invest zu den höchsten weltweit. In Asien wird es nach Menge nur von der Volksrepublik China und Japan getoppt. Umsatzmäßig ist das Land allerdings mit 20 Mrd. US-Dollar und weniger als zwei Prozent des Weltmarktes bis dato zwar eher noch ein kleines Licht, aber bis 2020 wird ein Anstieg auf ungefähr 55 Mrd. US-Dollar prognostiziert. Die indische Pharmaindustrie ist sehr fragmentiert. 250 bis 300 Firmen gehören zum organisierten Sektor. Die zehn größten Konzerne generieren etwa 30% des Branchenumsatzes. Darüber hinaus existieren rund 10.000 weitere kleine und mittelständische lizenzierte Betriebe. Zu den umsatzstärksten Unternehmen siehe Tabelle 1. Nach einer Mitteilung des indischen Außenministeriums hat die Regierung ein Programm mit dem Titel „Pharma Vision 2020“ aufgelegt. Es zielt darauf ab, Indien zu einem Weltmarktführer bei der Komplett- Herstellung („end-to-end manufacture“) für Pharmazeutika zu machen.

Exporte in 200 Länder

Indien exportierte nach Angaben von GTAI im Jahr 2013 Arzneimittel im Wert von ungefähr 13 Mrd. US-Dollar, und zwar in mehr als 200 Länder. Die Ausfuhren sollen sich bis 2018 in etwa verdoppeln, glauben Marktforscher von Price Waterhouse Coopers. Schon in den letzten drei Jahren waren die Steigerungsraten bemerkenswert. In 2013 ging rund ein Viertel der Exporte in die USA. Die wichtigsten Empfängerländer in Europa sind Großbritannien, Deutschland und die Niederlande (Tab. 2).

„Generika-Apotheke“ der Welt

Mit großem Abstand die Nase vorn haben die indischen Generikaproduzenten. 70% aller Nachahmerprodukte weltweit kommen heute laut GTAI aus Indien. Der Umsatz des Sektors, der für das Jahr 2013 mit 18 Mrd. US-Dollar beziffert wird, soll nach Einschätzung von Marktforschern bis 2018 auf 28 Mrd. US-Dollar anwachsen. Zusätzlich dürften die Hersteller in den nächsten Jahren nach Einschätzung von GTAI vom Auslaufen der Patente diverser Blockbuster profitieren. Alle einheimischen Player seien diesbezüglich „extrem proaktiv” und gut vorbereitet, wird in dem indischen Pharmaportal pharmabiz.com unlängst festgestellt.

FDA greift durch

Ein zunehmend großer Hemmschuh für den internationalen Aufschwung der indischen Anbieter sind allerdings die offensichtlichen Probleme mit der Gewährleistung der Sicherheit und Qualität der Arzneimittel. Bereits mehrfach musste die US-amerikanische FDA deswegen einschreiten. Angesichts von rund 40% der Generika und OTC-Medikamenten auf dem US-Markt aus indischer Provenienz ist die Sorge der Amerikaner nachvollziehbar. Namhafte Unternehmen wie Ranbaxy, Sun Pharmaceutical Industries, Wockhardt, Marck Biosciences und Apotex gerieten in den letzten Monaten wegen zum Teil erschreckender GMP-Mängel ins Fadenkreuz der Inspekteure, erhielten „Warning Letters“ und mussten Importverbote hinnehmen.

GMP-Mängel: Der Fall Ranbaxy

Wie nachhaltig die GMP-Probleme sein können und wie eng die internationale Arzneimittelüberwachung mittlerweile vernetzt ist, lässt sich an dem Beispiel „Ranbaxy“ verdeutlichen. Nach einer Aufstellung auf der Webseite der FDA hatte die Behörde schon im Jahr 2006 ein Warnschreiben an Ranbaxy wegen GMP-Mängeln in seinem Werk in Paonta Sahib verschickt. Ein weiteres sowie ein Importstopp für betroffene Produkte in die USA folgten zwei Jahre später. Dieses Mal war zusätzlich der Herstellungsstandort in Dewas betroffen, und es ging um mehr als 30 verschiedene Generika. Auch danach ließ die US-Behörde nicht locker. Selbst Strafzahlungen wegen falscher Behauptungen und GMP-Verstößen in Höhe von 500 Millionen US-Dollar, die schließlich 2013 von der US-amerikanischen Justiz verhängt wurden, brachten offenbar keine Besserung. Zuletzt gab es im Januar 2014 ein Einfuhrverbot in die USA für Produkte aus einer weiteren Produktionsstätte im indischen Toansa.

Dort produziert Ranbaxy Wirkstoffe für vier zentral zugelassene Arzneimittel in der EU: Enyglid (Repaglinid), Repaglinid Krka (Repaglinid), Repaglinid Teva (Repaglinid) und Nevirapin Teva (Nevirapin) sowie für mehrere dezentral zugelassene Arzneimittel.

Das Europäische Behörden-Netzwerk reagierte deshalb schnell auf die FDA-Erkenntnisse, hob das EU-GMP-Zertifikat für den Standort im Januar 2014 vorsorglich auf und schickte ein Team von Inspektoren, das in Toansa eine unangekündigte internationale Ortsbesichtigung durchführte. Im Juni 2014 wurde dann Entwarnung gegeben. Die Inspektoren waren zufrieden mit den Korrekturmaßnahmen, die das Unternehmen in der Zwischenzeit durchgeführt hatte, und kamen zu dem Schluss, dass es keine Beweise für eine inakzeptable Qualität der dort produzierten Produkte für Medikamente auf dem EU-Markt gebe. Das EU- GMP-Zertifikat für Ranbaxy wurde wieder eingesetzt.

Inder mit Kontrollen überfordert

Offenbar hapert es auch mit einer effektiven und flächendeckenden GMP-Überwachung durch die indischen Behörden. Nach einem Bericht der Nachrichtenagentur Reuters sind lediglich 1500 Inspektoren für 10.000 Fabriken zuständig. Die Regierung hat nun reagiert und den „Schlampern“ den Kampf angesagt. Laut einer Ankündigung von Mai 2014 sollen umgerechnet 510 Millionen US-Dollar in die Optimierung der Prozesse investiert werden. Außerdem will die Central Drugs Standard-Control Organization (CDSCO) ihr Überwachungs-Personal verdoppeln, und die Zahl der Beamten in den staatlichen Regulierungsabteilungen soll auf 3000 aufgestockt werden.

Mehr Sicherheit für Wirkstoff-Importe

Hinsichtlich der Gewährleistung der Sicherheit von Wirkstoff-Importen in die Europäische Union wurden in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht, und zwar durch die Implementierung von GMP für Wirkstoffe und die EU-Richtlinie gegen Arzneimittelfälschungen.

Der Ende November 2014 im Amtsblatt der EU veröffentlichte delegierte Rechtsakt zu GMP für Wirkstoffe (Delegierte Verordnung (EU) Nr. 1252/2014 der Kommission) komplettiert das europäische GMP-Regelwerk für Arzneimittel. Für Fertigarzneimittel gibt es schon seit elf Jahren eine GMP-Richtlinie (Direktive 2003/94/EG).

Die Richtlinie gegen Arzneimittelfälschungen schreibt vor, dass Einfuhren von Wirkstoffen aus Drittländern eine sogenannte „written confirmation“ beigefügt sein muss, dass der jeweilige Stoff im Einklang mit GMP-Regeln produziert wird, die EU-GMP zumindestens äquivalent sind. Länder, die glauben, entsprechende Standards einzuhalten, können bei der EU eine Überprüfung auf Übereinstimmung beantragen. Wird diese positiv beschieden, so wird das jeweilige Land in eine spezielle Liste aufgenommen, und für Importe aus diesen Ländern brauchen keine written confirmations vorgelegt zu werden. Bislang werden auf der Liste allerdings nur vier Länder geführt, und zwar die Schweiz, Australien, Japan und die USA. Wichtige globale Wirkstoffanbieter-Länder wie Indien und China bevorzugen bis dato den alternativen Weg, das heißt die Ausstellung der written confirmation.

In Indien werden die Bescheinigungen vom Directorate General of Health Services der Central Drugs Standard Control Organisation (CDSCO) ausgestellt. Die Liste, für welche Firmen, Produktionsstätten und Wirkstoffe entsprechende Bescheinigungen ausgestellt wurden, ist im Internet frei zugänglich: ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm. Sie umfasst derzeit rund 300 written confirmations, die sich auf Hunderte von Wirkstoffen erstrecken.

KliFo in Indien - Bedeutung für die EU

Insgesamt scheint die klinische Forschung in Indien noch keine so ganz große Bedeutung zu haben. Zumindestens Studien für innovative Arzneimittel in der EU werden bis dato vorwiegend anderenorts durchgeführt. Nach einem Bericht der Europäischen Arzneimittel-Agentur von April 2013 wurden zwischen Januar 2005 und Dezember 2011 fast 62% der Patienten in Schlüssel-Studien (pivotal studies), die mit Zulassungsanträgen bei der EMA eingereicht wurden, zwar außerhalb der EU/EWR und der Schweiz rekrutiert, aber vorwiegend in den USA und in Kanada. Die Top Ten in der Region EU/EWR/EFTA führt Deutschland mit 421 Studien an. Indien kam im Erhebungszeitraum nur auf einen Anteil von knapp 2% (rund 17.000 Patienten in mehr als 100 Studien).

Nicht nur nach den jüngsten Erfahrungen, sondern auch nach Informationen aus anderen Quellen, wäre es offenbar trotzdem angebracht, ein wacheres Auge auf die Qualität der klinischen Forschung in Indien zu haben. Im Februar 2014 berichtete die Association of Clinical Research Organizations (ACRO), ein Zusammenschluss weltweit tätiger Auftragsforschungsinstitutionen (CROs), von großen Problemen bei der Durchführung von Studien. Das regulatorische Umfeld in Indien sei verwirrend, widersprüchlich und willkürlich. Die Mitglieder des Verbandes hätten ihre Aktivitäten auf dem Subkontinent deshalb seit 2010 um mehr als 60 Prozent zurückgefahren. Damals seien im amerikanischen Register für klinische Studien (clinicaltrials.gov) noch 256 Industrie-gesponserte Studien mit Ortsangabe Indien geführt worden, 2013 nur noch 86. Zwar könne die Forschung in andere Länder ausgelagert werden, aber dennoch sei von einem Schaden für die globale Forschungslandschaft auszugehen.

GCP-Inspektionen in Drittländern

Die Zahl der GCP-Inspektionen in Drittländern, die von Inspektoren der zuständigen nationalen Behörden der EU/EWR-Mitgliedstaaten im Auftrag der EU durchgeführt wurden, hat sich zwischen 2006 und 2011 zwar mehr als vervierfacht, ist aber mit rund 360 angesichts einer Gesamtzahl von mehr als 70.000 Zentren sehr gering. Für Indien wurden lediglich 4,5% (16 Inspektionen) der angeforderten Überwachungsmaßnahmen verzeichnet. Die Analyse der Studien für generische Anträge, inklusive dezentraler oder gegenseitiger Anerkennungsverfahren in der europäischen Datenbank EudraCT zeigt allerdings ein anderes Bild. Hier bezogen sich 82% der insgesamt in Indien durchgeführten GCP-Inspektionen auf Bioäquivalenzstudien. Indien war im Untersuchungszeitraum das Land mit den meisten Inspektionen von Bioäquivalenzstudien (63), gefolgt von Italien (60).

Wie kam der aktuelle Skandal ins Rollen?

Bereits im September 2014 hatte die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA auf ihrer Webseite mitgeteilt, dass sie auf Antrag der französischen Behörde ANSM vom 4. August 2014 ein europäisches Risikobewertungsverfahren (Art. 31-referral) wegen Unregelmäßigkeiten bei GVK Bio eingeleitet habe. Es bestand der Verdacht, dass Studienparameter vorsätzlich gefälscht worden waren, ein massiver Verstoß gegen die Good Clinical Practice (GCP). Die Behörde vermutete, dass der mutmaßliche Betrug über einen Zeitraum von fünf Jahren zwischen 2008 und 2013 in der Klinischen Einrichtung von GVK Bio in Indien stattgefunden haben könnte. Da der Fall den gesamten EU-Raum betraf, musste er den europäischen Regularien folgend, dem Ausschuss für Humanarzneimittel bei der EMA (CHMP) vorgetragen werden.

GVK Bio erhielt Ende September einen Fragenkatalog von der EMA, der am 3. Oktober beantwortet wurde. Ende Oktober wurden dann die betroffenen Unternehmen gehört. Es folgten weitere Abstimmungsprozesse unter den Beteiligten.

Nach dem Zeitplan des Verfahrens ist eine abschließende Entscheidung auf europäischer Ebene erst für Mitte Januar zu erwarten. Diese zu fällen, ist Aufgabe der Europäischen Kommission, und zwar auf der Basis eines Votums seitens des Arzneimittelausschusses. Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) prüft nun derzeit rund 1250 Generika-Zulassungen.

Ohne das Ergebnis der Bewertung abzuwarten, haben einige Mitgliedstaaten jedoch – getrieben durch Meldungen in den Massenmedien – bereits im Vorgriff reagiert, allen voran Deutschland, aber auch Frankreich, Belgien und Luxemburg.

Anordnungen des BfArM

Das BfArM hat am 9. Dezember 2014 nach Auswertung der Ergebnisse eines Anhörungsverfahrens zu 176 Zulassungen von insgesamt 28 pharmazeutischen Unternehmen eine Liste der Arzneimittel veröffentlicht, bei denen ein Ruhen der Zulassung angeordnet wurde. Betroffen sind insgesamt 80 Zulassungen von 16 Unternehmen. Die Präparate sind damit zunächst nicht mehr verkehrsfähig. Einige der betroffenen Firmen haben übrigens indische „Mütter“, wie Betapharm (Dr. Reddy‘s, seit 2006), Basics (Ranbaxy), Hormosan (Lupin) und Heumann (Torrent). Bezüglich der verbleibenden 96 Zulassungen sind die Firmen „aus dem Schneider“, weil sie zum Beispiel andere Studien zum Nachweis der Bioäquivalenz vorlegen konnten.

Zur Relevanz der Verstöße

Konkret geht es um neun Studien, bei denen sogenannte Check-out-EKGs von einem Probanden für andere verwendet worden sein sollen. Nach Auffassung von Kardiologen, die GVK Bio beigezogen hat, sei diese Auslegung allerdings Interpretationssache und keineswegs zweifelsfrei, meint das beschuldigte Unternehmen. Im Übrigen seien die Check-Out-EKGs lediglich zusätzliche Sicherheits-Tests, bevor die Probanden die Klinik verlassen, und keine Wirksamkeitsparameter. Dennoch ist der CHMP der Auffassung, dass die Mitarbeiter, die die Manipulation begangen hätten, auch an anderen kritischen Aktivitäten der Studie beteiligt sein könnten, so bleibe ein Zweifel an den Studienergebnissen.

Die französische Behörde ANSM, die das Verfahren losgetreten hat, weist ebenfalls selbst darauf hin, dass die gefundenen gefälschten Elektrokardiogramme selbst nicht zum Nachweis der Bioäquivalenz für das jeweilige generische Medikament verwendet worden seien. Auch das BfArM hat bekräftigt, dass derzeit keine Hinweise auf Gesundheitsgefahren für die Patienten vorlägen. Die österreichische AGES PharmMed weist darauf hin, dass die dort betroffenen Produkte bereits seit mehreren Jahren im Einsatz seien, ohne dass sich bisher Anhaltspunkte auf eine schlechtere Wirksamkeit und Sicherheit ergeben hätten.

GVK Bio stellt sich den Konsequenzen

GVK Biosciences hat die Bereitschaft bekundet, die von den europäischen Arzneimittelbehörden beanstandeten Studien auf eigene Kosten zu wiederholen, berichtet „The Economic Times of India“ unter Berufung auf eine Aussage des Hauptgeschäftsführers des Unternehmens Manni Kantipudi. Die Angelegenheit ist für die Firma auch ansonsten ein finanzielles Desaster. GVK Bio habe seit August keinen einzigen Auftrag mehr bekommen, sagte Kantipudi am letzten Montag vor Journalisten in Hyderabad. Von einer Erosion des Auftragsbestandes in Höhe von 500 Millionen Rupien (rund 6,5 Mio. Euro) ist die Rede. Auch auf Schadensersatzforderungen seitens der betroffenen Pharmaunternehmen ist man offenbar eingestellt.

Schließlich kämpft das Unternehmen auch um sein Ansehen. Am 10. Dezember 2014 wurde deshalb mitgeteilt, dass die Abteilung für klinische Entwicklung von GVK Bio in den letzten zehn Jahren mehr als 25 mal von verschiedenen Behörden einschließlich der DCG von Indien, der WHO, der US FDA, britischen MHRA, der ANSM und der brasilianischen ANVISA inspiziert worden sei, ohne dass es zu irgendwelchen kritischen Befunden gekommen wäre. Man halte die Reaktion der Behörden daher im Hinblick auf die tatsächliche Sachlage für unverhältnismäßig. 

Quellen

Association of Clinical Research Organizations (ACRO), News vom 18. Februar 2014.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen AGES Medizinmarktaufsicht, News vom 06.12.2014.www.basg.gv.at.

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Pressemitteilung Nummer 19/14 vom 09.12.2014. www.bfarm.de.

Clinical trials submitted in marketing-authorisation applications to the European Medicines Agency. Overview of patient recruitment and the geographical location of investigator sites. Containing data from 2005 to 2011 (EMA/INS/GCP/676319/2012) of 11 December 2013.

Corporate Catalyst India PVT LTD. A brief report on pharmaceutical industry in India. May 2014.

Europäische Arzneimittel Agentur, News vom 26.09.2014.

Europäische Arzneimittel Agentur, Pressemitteilung vom 05.06.2014.

Germany Trade & Invest. Günstige Aussichten für den indischen Generikamarkt. 24.10.2014.www.gtai.de.

GVK Biosciences, Mitteilung vom 10.12.2014. www.gvkbio.com.

L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), Mitteilung vom 10.12.2014. www.ansm.sante.fr.

Ministry of External Affairs, Govt. of India. Investment and Technology Promotion Division. India in Business. Pharmaceuticals, Dec 4 , 2014.

Reuters. India‘s drug inspectors hard-pressed to scrutinize factories. 06.04. 2014.

The Economic Times of India, diverse Mitteilungen zwischen dem 06.und dem 09.12.2014.

U.S. Food and Drug Administration, www.fda.gov/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/enforcementactivitiesbyfda/ucm118411.htm

Autorin

Dr. Helga Blasius, Fachapothekerin für Arzneimittelinformation, Dipl.-Übersetzerin (Jap., Kor.), helga.blasius@web.de