Resistenzen: Wie Forscher Mykobakterien austricksen können

Zu den wichtigsten und wirksamsten Komponenten der Tuberkulosebehandlung gehören Isoniazid (INH), Ethambutol und Rifampicin. Gegen diese Antibiotika wehren sich Mykobakterien mit sogenannten Efflux-Pumpen, die Wirkstoffe aus der Bakterienzelle schleusen können. Einer aktuellen Veröffentlichung in dem Journal „Molecules“ zufolge haben Forscher von der Martin Luther Universität Halle Wittenberg neue Substanzen entdeckt, die diese „Schleuserproteine“ blockieren können.

Dazu synthetisierten die Pharmazeuten zunächst eine Reihe von Testsubstanzen, die eine 1,4-Dihydropyridin-Struktur aufweisen. Wie die Wissenschaftler auf das chemische Grundgerüst gekommen sind, wird in der Publikation nicht näher ausgeführt. Dann kombinierten die Forscher im Zellversuch die einzelnen 1,4-Dihydropyridine mit jeweils Isoniazid, Rifampicin oder Ethambutol und untersuchten, ob die Kombinationen das Wachstum von Mykobakterien beeinflussen konnten. Dabei zeigte sich, dass einige Testsubstanzen die bakterizide Wirkung von Isoniazid verstärkten.

Auf die Wirksamkeit von Ethambutol oder Rifampicin hatten die 1,4-Dihydropyridine keinen oder nur wenig Einfluss. Die Forscher erklärten sich diesen selektiven Effekt mit folgender Hypothese: Mykobakterien bilden Antibiotika-spezifische Efflux-Pumpen aus. Die 1,4-Dihydropyridine binden anscheinend vorwiegend an die Pumpe, die selektiv Isoniazid ausschleust.

Die Wissenschaftler untersuchten zudem als Surrogatparameter, ob die Testsubstanzen ein P-Glykoprotein aus Mäuse-Krebszellen hemmen konnten. P-Glykoproteine kommen auch bei Säugetieren vor und haben ähnlich wie die bakteriellen Efflux-Pumpen die Funktion, fremde Substanzen aus der Zelle zu schleusen. Die Testsubstanzen blockierten das Mäuse-P-Glykoprotein in unterschiedlicher Ausprägung. Dabei korrelierten Hemm-Effekte nur teilweise mit der Wirkverstärkung von Isoniazid. Dies ist dadurch zu erklären, dass es sich bei der Efflux-Pumpe in Mykobakterien um ein anderes Protein handelt als das P-Glykoprotein der Mäuse.

Auch wenn die Forschung zu den Efflux-Pumpen-Hemmern noch in den Kinderschuhen steckt, ist der Ansatz vielversprechend. Denn Isoniazid ist das Tuberkulose-Antibiotikum, das am stärksten bakterizid wirkt, aber wogegen die Mykobakterien häufig resistent werden. Sollten aus den Forschungsarbeiten eines Tages marktreife Arzneimittel entstehen, wäre dies ein Fortschritt für die Tuberkulose-Behandlung. „Wenn man diesen Pumpmechanismus innerhalb der Bakterien blockiert oder zumindest behindert, lässt sich die Wirksamkeit gängiger Medikamente womöglich verbessern“, erklärt Professor Andreas Hilgeroth, Arbeitsgruppenleiter am pharmazeutischen Institut der Universität Halle, in einer Pressemitteilung.

Die Entwicklung neuer Antituberkulotika ist schwierig, zudem wären neue Medikamente für Schwellen- oder Entwicklungsländer, die von Tuberkulose betroffen sind, häufig zu teuer.