Therapeutische „Impfung“ als Heilung für chronische Hepatitis B

Das Hepatitis B-Virus begleitet die Menschheit nachweislich bereits seit rund 7000 Jahren. Zwar gibt es eine wirksame Impfung, die die Übertragung vor allem durch Blut und Sexualkontakte effektiv verhindert – so ganz verschwindet es aber nie. Das Robert Koch-Institut (RKI) berichtete etwa für Deutschland in den vergangenen Jahren einen Anstieg der gemeldeten Fälle. 

Auch wenn die akute Infektion in den meisten Fällen keine schwerwiegenden Folgen hat, gibt es doch weltweit viele von Langzeitschäden Betroffene. In 5 bis 10 Prozent aller Infektionen entwickelt sich eine chronische Hepatitis B, die sich häufig in ihrem Krankheitsverlauf steigert. Weltweit sind rund 260 Millionen Menschen chronisch mit Hepatitis B infiziert. Durch die chronische Leberentzündung entwickeln sich in einem Viertel dieser Fälle Leberzirrhosen und Leberzellkarzinome, an denen jährlich statistisch rund 880.000 Menschen weltweit sterben. Forscher des Helmholtz Zentrums München, der Technischen Universität München (TUM) und des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung haben nun eine Methode entwickelt, die schwer zu therapierende chronische Erkrankung in Zukunft heilen zu können. Am Mausmodell ist ihnen das bereits gelungen.

Diesen Vorgang, der auch natürlicherweise vorkommt und bei der Regulation von Proteinexpression sowie der Virusabwehr eine Rolle spielt, machen sich die Forscher nun durch extern applizierte siRNA zu Nutze: „Die siRNAs sind an ein Amin-Zuckermolekül, das N-Acetylgalactosamin (GalNAc), gekoppelt. GalNAc wird durch den ASGPR-Rezeptor (Asialoglycoproteinrezeptor) aufgenommen, welcher sich fast ausschließlich auf den Hepatozyten, den Leberzellen, befindet“, erklärt Dr. Thomas Michler, Facharzt für Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie am Institut für Virologie des Helmholtz Zentrums und einer der beiden Erstautoren der Studie. Natürlicherweise wird GalNAc etwa auf Erythrozyten exprimiert, der ASGPR spielt eine Rolle bei deren Abbau in der Leber. „Dies gewährleistet eine spezifische Aufnahme der siRNA in die Leberzellen. Das betrifft dabei sowohl HBV infizierte als auch nicht infizierte Zellen“, sagt er. 

Dabei seien die siRNA so synthetisiert, dass sie auf eine Region zielen, die allen HBV-Transkripten gemeinsam ist, erklärt der Forscher. „Deshalb kann durch eine einzelne siRNA jedes virale Transkript und dadurch auch virales Protein supprimiert werden.“ Aktuell befindet sich dieser Teil der Kombinationstherapie bereits in Phase 2-Studien. Die durch diese Vorbehandlung und Reduktion der Virusproteine wieder verfügbare Kapazität des Immunsystems, besonders der sogenannten CD8-positiven-T-Zellen, die als cytotoxische Immunzellen besonders an der Virusabwehr beteiligt sind, machen sich die Forscher anschließend mit einer therapeutischen Impfung zu Nutze. 

„Die Immunstimulation geschieht über die Verabreichung der therapeutischen Vakzine ,TherVacB'. In unserer Studie im Mausmodell wurden hierfür die viralen Proteine HBsAg (Hepatitis B Surface Antigen) und HBcAg (Hepatitis B Core Antigen) verabreicht. Für die klinische Studie wird zusätzlich noch die virale Polymerase ‚geimpft‘. Insgesamt besteht ,TherVacB' aus drei Injektionen. Bei den ersten zwei werden die Antigene zusammen mit einem Adjuvans verabreicht“, sagt Michler. Die dritte Injektion bestehe aus einem viralen Vektor, welcher HBV-Antigene exprimiere. Dabei verwenden die Forscher das attenuierte Modified- Vaccinia-Ankara-Virus (MVA).