Interleukin-6-Blocker: Evidenz insgesamt noch recht schwach

Eine SARS-CoV-2-Infektion induziert eine dosis- und zeitabhängige Produktion von Zytokinen, einschließlich Interleukin-6 (IL-6). Daher werden IL-6-Blocker in zahlreichen Studien zur Behandlung von schwererem COVID-19 erprobt. 

Ein neuer Cochrane-Review bewertet die aktuelle Datenlage dazu (Stichtag: 26. Februar 2021). Eingeschlossen wurden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) zur Bewertung von IL-6-Blockern im Vergleich zur Standardversorgung allein oder mit Placebo gegen COVID-19 unabhängig von der Schwere der Erkrankung. Die Suche erstreckte sich auf

• den humanisierten monoklonalen Antikörper (mAB) Tocilizumab,
• die beiden humanen mABs Sarilumab und Levilimab,
• den chimeren mAB Siltuximab,
• den humanisierten mAb Olokizumab sowie
• den humanisierten monoklonalen Kaninchenantikörper Clazakizumab.

Während Tocilizumab, Sarilumab und Levilimab den Rezeptor von Interleukin 6 blockieren, sind Siltuximab, Olokizumab und Clazakizumab direkt gegen IL-6 gerichtet.

Die Cochrane-Reviewer haben 49 registrierte RCTs identifiziert, die IL-6-Blocker bewerteten. Bislang sind jedoch nur für zehn davon Ergebnisse verfügbar. Alle Studien waren multizentrisch. Sie wurden in Brasilien, China, Frankreich, Italien, Großbritannien und den USA durchgeführt, vier davon in mehreren Ländern. Die Teilnehmer:innen waren hauptsächlich Patient:innen mit mittelschwerem COVID-19 und die Altersspanne reichte im Wesentlichen von 56 bis 65 Jahren. 

Neun RCTs bewerteten Tocilizumab (6.428 Teilnehmer:innen) und zwei Sarilumab (880 Teilnehmer:innen). Daneben zählten die Cochrane-Reviewer 20 weitere registrierte RCTs mit Tocilizumab und elf Studien mit Sarilumab, die teilweise ohne verfügbare Ergebnisse abgeschlossen oder ohne Ergebnisse beendet wurden oder noch laufen. Deutlich weniger RCTs befassen sich mit Clazakisumab (fünf laufende, eine nicht rekrutierend), Olokizumab (eine abgeschlossen, eine nicht rekrutierend), Siltuximab (eine laufend) und Levilimab (eine ohne verfügbare Ergebnisse abgeschlossen).

Tocilizumab senkt die Mortalität innerhalb von vier Wochen

Im Vergleich zu Placebo oder Standardbehandlung verringerte die Behandlung mit Tocilizumab die Zahl der COVID-19-Patient:innen, die nach 28 Tagen aus irgendeinem Grund gestorben sind (Evidenz aus acht Studien mit 6.363 Teilnehmern). Im Durchschnitt starben unter Tocilizumab plus Standardbehandlung pro 1.000 Menschen 32 weniger als unter Standardbehandlung alleine oder plus Placebo (Evidenz mit hoher Sicherheit). Außerdem führt Tocilizumab wahrscheinlich zu etwas weniger schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen als die Standardbehandlung alleine oder mit Placebo. Der Einfluss auf die klinische Verbesserung am D28 scheint demgegenüber gering oder gar nicht vorhanden zu sein. Die Cochrane Reviewer schließen allerdings nicht aus, dass die Behandlung bei bestimmten Untergruppen doch etwas bringen könnte.

Unsicherheit besteht nach der Analyse hinsichtlich der Auswirkungen der Tocilizumab-Behandlung auf die Progression zu schwerem COVID-19 innerhalb von 28 Tagen. Auch zu dem längerfristigen Verlauf der Erkrankung (≥D60) können die Autor:innen keine Aussage treffen, weil es hierzu keine Daten gibt. 

Zur Wirkung von Sarilumab lässt sich offenbar aktuell noch weniger sagen. Die Evidenz für die Wirkung auf die Gesamtmortalität am Tag 28 ist unsicher (2 RCTs mit 880 Teilnehmer:innen). Immerhin halten die Reviewer es mit Blick auf die Daten für unwahrscheinlich, dass der humane monoklonale Antikörper zu einer deutlichen Zunahme von unerwünschten Ereignissen führt. Eine Erhöhung können sie jedoch nicht ausschließen. Zu den anderen kritischen Outcome-Parametern lagen keine Daten vor, und zu den anderen IL6-Blockern gibt es mit Blick auf die noch laufenden Studien bislang gar keine Evidenz.