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Vor einigen Jahren sorgte der sogenannte Rotschimmelreis für Aufsehen, der als „natürlicher und harmloser“ Cholesterolsenker als Alternative für den Einsatz von Arzneimitteln beworben wurde. Schnell war jedoch klar, dass sich hinter dem „natürlichen“ Cholesterolsenker die Substanz Monacolin K verbirgt, die chemisch identisch ist mit Lovastatin. Die Werbeaussage ist also nicht nur falsch, sondern der Rotschimmelreis ist im Gegensatz zur gezielten Arzneimitteltherapie mit Statinen mit einem unkalkulierbaren Gesundheitsrisiko verbunden und sollte daher auf keinen Fall empfohlen werden.
Als erstes Statin wurde 1987 Lovastatin zugelassen, welches aus dem Bodenpilz Aspergillus terreus isoliert werden konnte.
Heute sind weitere Statine auf dem Markt. Zur Arzneimittelgruppe zählen die Wirkstoffe Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Simvastatin. Einsatz finden Statine bei zahlreichen Indikationen, dazu zählt neben der lipidsenkenden Therapie bei primärer Hypercholesterolämie, familiär bedingter Hypercholesterolämie und komibinierter Hyperlipidämie insbesondere der Einsatz zur Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität. Der Einsatz erfolgt hierbei entweder im Rahmen einer Primärprävention bei Patienten mit hohem Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis oder im Rahmen einer Sekundärprävention bei Patienten mit bereits vorhandener koronarer Herzkrankheit (KHK), einem Myokardinfarkt oder bei instabiler Angina pectoris, auch bei normalen Cholesterolwerten.
Wirkmechanismus
Cholesterol wird zum einen über die Nahrung zugeführt und zum anderen vom Körper selbst synthetisiert. Die Cholesterolsynthese findet zu 80 Prozent in der Leber statt. Darüber hinaus wird Cholesterol auch in den Nebennieren sowie in den Reproduktionsorganen synthetisiert. Ausgehend von Acetyl-CoA wird über zahlreiche Zwischenstufen Cholesterol synthetisiert. Ein Schlüsselenzym stellt dabei die Hydroxy-methyl-glutaryl-CoA-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) dar, welche für die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat zuständig ist. Mevalonat wird dann über weitere Schritte zu Cholesterol umgewandelt.
Die lipidsenkende Wirkung der Statine ist auf die Hemmung dieser Cholesterolbiosynthese zurückzuführen. Die Wirkung beruht auf der kompetitiven Hemmung des Enzyms HMG-CoA-Reduktase (s. strukturelle Ähnlichkeit der Statine zu HMG-CoA in Abbildung). Die daraus resultierende niedrigere Konzentration von Cholesterol führt zu einer kompensatorischen gesteigerten Expression von LDL-Rezeptoren auf den Zelloberflächen. Daraus resultiert eine erhöhte Aufnahme von zirkulierendem LDL-Cholesterol aus dem Plasma. Als weiterer Gegenregulationsmechanismus wird jedoch auch mehr HMG-CoA-Reduktase gebildet. Abhängig vom jeweiligen Statin und dessen Dosis stellt sich so ein Gleichgewichtszustand ein, der eine Reduktion von 20-60 Prozent des Wertes vor Therapiebeginn zur Folge hat. Darüber hinaus wird auch die Konzentration von Triglyceriden im Serum um 20-45 Prozent reduziert. Die Konzentration von HDL hingegen erhöht sich um ca. 10 Prozent.
Die Wirksamkeit der Statine beruht jedoch nicht ausschließlich auf der cholesterolsenkenden Wirkung. Zu den weiteren, sogenannten pleiotropen Effekten, die ebenfalls der Progression der Arteriosklerose entgegenwirken, zählen unter anderem antiinflammatorische, antioxidative und antithrombotische Wirkungen. Zusammen mit der LDL-Cholesterol-Senkung führen diese zur Stabilisierung von Plaques und damit zur Senkung von kardiovaskulären Ereignissen. Die pleiotropen Effekte sind allerdings nicht bei allen Statinen gleich ausgeprägt.
Pharmakokinetik
Die Arzneistoffe der Arzneimittelgruppe der Statine unterscheiden sich bezüglich ihrer Pharmakokinetik. Bei Lovastatin und Simvastatin handelt es sich um Prodrugs, die in der Leber erst in ihre aktive Form überführt werden müssen. Hierzu muss das Lacton in die offene Hydroxysäure umgewandelt werden.
Alle Statine unterliegen einem ausgeprägten First-Pass-Effekt, woraus eine niedrige Bioverfügbarkeit resultiert. Die niedrige Bioverfügbarkeit zwischen 5-25 Prozent ist bei Statinen nicht von Nachteil, da ihr Wirkort in den Leberzellen liegt. Ausnahme hiervon ist das Statin Pitavastatin, welches einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt und daher eine orale Bioverfügbarkeit von ca. 50 Prozent erreicht. Die Metabolisierung erfolgt dabei je nach Statin unterschiedlich. Pravastatin, Pitavastatin und Rosuvastatin werden kaum über CYP-Enzyme metabolisiert. Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin* hingegen werden über CYP3A4 umgesetzt, während Fluvastatin über CYP2C9 metabolisiert wird.
Die Ausscheidung erfolgt über den Fäzes und nur geringfügig renal. Ausgenommen hiervon ist Pravastatin, das zu 20 Prozent renal eliminiert wird.
Nebenwirkungen
Im Allgemeinen sind Statine insbesondere bei einer Monotherapie gut verträglich. Dennoch können unter Statintherapie verschiedene Nebenwirkungen auftreten. Im Fokus stehen dabei muskuläre Beschwerden wie z. B. Schmerzen, Myalgien bis hin zu klinisch manifesten Myopathien. Treten diese Beschwerden in Kombination mit allgemeinem Unwohlsein und Fieber auf, sollte ein Arzt aufgesucht werden, denn es besteht die Gefahr der Rhabdomyolyse. Dabei handelt es sich um das Auflösen der quergestreiften Muskulatur, was einen sofortigen Therapieabbruch erfordert.
Zudem können gastrointestinale Störungen, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Überempfindlichkeitsreaktionen und Leberfunktionsstörungen unter der Statineinnahme auftreten.
Auch eine Verschlechterung der Glucosetoleranz bei entsprechender Prädisposition zählt zu den möglichen Nebenwirkungen. Darüber hinaus werden Statine mit einem Risiko für akutes Nierenversagen in Verbindung gebracht, was jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt werden konnte.
Wechselwirkungen (Auszug)
Im Fokus stehen bei den Wechselwirkungen Arzneimittel, die zu einer erhöhten Plasmakonzentration der Statine und somit zu einem erhöhten Risiko für eine Rhabdomyolyse führen.
Dazu zählen zum einen Arzneistoffe, die CYP3A4 hemmen, wie beispielsweise Clarithromycin, Diltiazem oder Ritonavir, aber auch Grapefruitsaft. Durch die Hemmung des CYP3A4 werden insbesondere die Konzentrationen der Statine mit normalerweise hohem CYP3A4-vermitteltem First-Pass-Effekt erhöht. Dazu zählen Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin. Arzneistoffe, die CYP2C9 inhibieren, wie beispielsweise Fluconazol oder Amiodaron erhöhen nach demselben Prinzip die Konzentration von Fluvastatin.
Zum anderen führt die gleichzeitige Anwendung mit Hemmstoffen des speziellen Transportproteins (OATP1B1), welches für die Aufnahme der Statine in den Leberzellen verantwortlich ist, ebenso zu erhöhten Konzentrationen aller Statine.
Darüber hinaus zählen Arzneistoffe mit eigenem hohen Myopathierisiko, wie z. B. Fibrate, ebenfalls zu den Arzneimitteln, die das Rhabdomyolyserisiko erhöhen und sollten daher nicht gleichzeitig angewendet werden.
Kontraindikationen
Die Anwendung von Statinen darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen diese Wirkstoffe erfolgen. Weitere Gegenanzeigen richten sich an die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneistoffe wie weiter oben beschrieben. Auch in der Schwangerschaft und Stillzeit sind Statine kontraindiziert. Darüber hinaus dürfen Statine nicht bei bestehenden Lebererkrankungen oder bei Myopathien angewendet werden.
Dosierung
Die Dosierung erfolgt je nach Statin und Patient individuell und die Einnahme vorzugsweise abends.
Da die Resorption von Lovastatin und Simvastatin durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verbessert wird, empfiehlt es sich, diese zu einer Mahlzeit einzunehmen. Pravastatin hingegen sollte bevorzugt nüchtern eingenommen werden. Auf die anderen Statine hat die Nahrungsaufnahme keine relevante Auswirkung. Zusätzlich zur Statintherapie wird eine Ernährungsumstellung empfohlen.
Eine Nierenfunktionsstörung erfordert bei Pravastatin, Rosuvastatin und Pitavastatin eine Dosisreduktion.
DAZ-Serie
Wirkstofflexikon
Hohes Risikopotenzial des „natürlichen“ Cholesterol-Senkers Rotschimmelreis
Keine harmlose Alternative
Cholesterolsenker
Statine
* Dieser Text wurde am 06.07.2021 um 11:25 Uhr korrigiert. Statt „Lovastatin, Simvastatin und Fluvastatin hingegen werden über CYP3A4 umgesetzt ...“ heißt es richtig „Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin hingegen werden über CYP3A4 umgesetzt ...“
Quelle
Fachinformation - Lovastatin
Embryotox - Simvastatin
Geisslinger G., Menzel S. Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2020
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