Nanobodies – sind die „Lama-Antikörper“ auch bei COVID-19 eine Option?

Bereits im Mai veröffentlichten Wissenschaftler der University of Pittsburgh (USA) ihre Forschung zu einem inhalativen Nanobody PiN-21 zur Behandlung und Vorbeugung von COVID-19 im Fachjournal „Science Advances“ („Inhalable Nanobody (PiN-21) prevents and treats SARS-CoV-2 infections in Syrian hamsters at ultra-low doses“): Erhielten mit SARS-CoV-2 infizierte Hamster direkt nach Infektion den intranasalen Nanobody PiN-21 (Dosis von 0,6 mg/kg), so verringerte dieser verglichen mit der Kontrollgruppe „erheblich“ die Viruslast der Tiere in den oberen und unteren Atemwegen und schützte die Hamster vor Gewichtsverlust (Symptom einer robusten Infektion). Bereits zwei Tage nach Infektion ließen sich bei mit PiN-21 behandelten Hamstern keine Viren mehr in den oberen Atemwegen nachweisen, während bei unbehandelten Tieren zu diesem Zeitpunkt noch „unterschiedliche Mengen infektiöser Viren vorhanden waren“, erklären die Wissenschaftler. Auch seien fünf von sechs mit PiN-21 behandelten Tieren vier Tage nach SARS-CoV-2-Infektion vor einer nachweisbaren Infektion geschützt gewesen. Die Wissenschaftler sehen in diesen Ergebnissen bestätigt, wie die bereits in vitro beobachtete Neutralisationskraft von PiN-21 auch in vivo und „unabhängig von Fc-vermittelten Immunreaktionen“ (Anm. d. Red.: Nanobodies fehlt der Fc-Teil) in therapeutische Vorteile umgesetzt werde. PiN-21 könne Hamster wirksam vor einer SARS-CoV-2-Infektion schützen, indem es die virale Vermehrung sowohl in den oberen wie auch unteren Atemwegen „schnell und drastisch“ unterdrücke.

Eine gute Wirksamkeit zeigte der Nanobody auch, wenn Hamster diesen nicht intranasal, sondern inhalativ – als Aerosol – sechs Stunden nach Infektion erhielten (geringere Dosis von 0,2 mg/kg): Bemerkenswert war, dass PiN-21-behandelte Hamster drei Tage nach Infektion nicht nur kein Gewicht verloren, sondern im Mittel sogar 2 Prozent zunahmen, während die Kontrollgruppe 5 Prozent ihres Körpergewichts abnahm. Wie auch bei intranasaler Behandlung gelang es mit der inhalativen Verabreichung von PiN-21, die Zahl infektiöser Viren im Lungengewebe zu reduzieren – wie auch in der Nase und im Rachen: „Dies deutet darauf hin, dass die inhalative Verabreichung des Nanobodys die Übertragung von SARS-CoV-2 von Mensch zu Mensch einschränken kann“, schlussfolgern die Wissenschaftler.

Auch deutsche Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut in Göttingen sind bei der Nanobody-gegen-Corona-Forschung aktiv und haben mithilfe von Alpaka-Immunbibliotheken 45 infektionshemmende Nanoantikörper isoliert. Wie auch bei den anderen in Entwicklung befindlichen Anti-SARS-CoV-2-Nanoantikörpern adressieren die Nanobodies der Göttinger Forscher die Rezeptorbindedomäne von SARS-CoV-2, also die Struktur, die das Virus zum Eintritt in die menschliche Zelle unbedingt benötigt. Im vergangenen Juli teilte das Max-Planck-Institut mit, dass bereits ihre „einfachsten Mini-Antikörper (…) bis zu 1.000 Mal stärker an das Spikeprotein“ bänden als zuvor entwickelte Nanobodies gegen COVID-19, vor allem auch an mutierte Rezeptor-Bindedomänen der Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Stämme. Omikron gab es damals noch nicht. Auch hier planen die Wissenschaftler eine inhalative Verabreichung, um die Infektion möglichst direkt in den Atemwegen einzudämmen. „Da sie (Anm. d. Red.: die Nanoantikörper) sehr klein sind, können sie zudem leicht ins Gewebe eindringen und das Virus direkt am Infektionsort an einer weiteren Ausbreitung hindern“, erklärte Prof. Dr. Matthias Dobbelstein vom Institut für Molekulare Onkologie Universitätsmedizin Göttingen. Ihre Arbeit haben die Forscher im August sodann im „The EMBO Journal“ veröffentlicht („Neutralization of SARS-CoV-2 by highly potent, hyperthermostable, and mutation-tolerant nanobodies“).

Wissenschaftler der Universität Bonn und des Bonner Unternehmens DiosCURE haben ebenfalls zwei erfolgversprechende Nanobodies entwickelt – die Single-Domain-Antikörper DIOS-202 und DIOS-203 binden beide an das Spikeprotein von SARS-CoV-2, aber an zwei verschiedenen Epitopen (kleiner Molekülabschnitt auf der Oberfläche des Antigens, an den der Antikörper bindet). Diese doppelte Ausrichtung führt laut DiosCURE zu einer vorzeitigen Aktivierung der „Fusionsmaschinerie“, wodurch die Virionen nicht infektiös würden. „Multivalente Nanobodies neutralisieren das Virus viel wirksamer als einzelne Nanobodies, und multivalente Nanoantikörper, die zwei Epitope binden, verhindern die Entstehung von viralen Escape-Mutanten“, erklärten die Bonner Forscher bereits im Januar 2021 anhand der präklinischen Daten in „Science“ („Structure-guided multivalent nanobodies block SARS-CoV-2 infection and suppress mutational escape“). Dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V. (vfa) zufolge sollte die klinische Erprobung eines Arzneimittels mit  DIOS-202 und DIOS-203 noch 2021 starten.

Auch Wissenschaftler der Ohio State University sehen in Nanobodies potenzielle Alternativen zu konventionellen Antikörpern in der Vorbeugung und Behandlung von COVID-19, da sie „Epitope erkennen können, die für herkömmliche Antikörper oft unzugänglich sind“, erklärten sie in ihrer im Juni 2021 veröffentlichten Arbeit in „Nature“. Sie isolierten zwei Gruppen von „hochneutralisierenden“ Nanoantikörper gegen die Rezeptorbindedomäne von SARS-CoV-2 von Lamas und von Mäusen. Gruppe eins ihrer Nanoantikörper umgehe „die antigene Drift“, indem sie eine Rezeptbindedomäne(RBD)-Region erkenne, die in Coronaviren hoch konserviert sei, aber nur selten von menschlichen Antikörpern angegriffen werde. Die zweite Gruppe der Nanobodies sei fast ausschließlich auf die RBD-ACE2-Schnittstelle ausgerichtet, neutralisiere aber keine SARS-CoV-2-Varianten, die E484K- (Mutation u. a. in der Alpha-Variante) oder N501Y-Substitutionen (Mutation in der Delta-Variante) tragen. Allerdings: Auch hier scheinen die Nanobody-Dreierpäckchen wirksam: „Die Nanokörper der Gruppe zwei behalten jedoch ihre volle Neutralisierungsaktivität gegen diese Varianten, wenn sie als Homotrimere exprimiert werden“, was sie konkurrenzfähig mit den stärksten Antikörpern gegen SARS-CoV-2, die bisher hergestellt wurden, mache, so die Wissenschaftler. Somit könnten multivalente Nanobodies Mutationen bei Coronaviren durch zwei separate Mechanismen überwinden: Sie binden an Stellen, die für menschliche Antikörper weitgehend unzugänglich sind, und sie binden stärker an die ACE2-nfür SARS-CoV-2 (zur Erinnerung: SARS-CoV-2 bindet über das Spikeprotein an ACE2 auf der menschlichen Zelle, um sie zu infizieren). Damit könnten Nanoantikörper „vielversprechende Instrumente“ gegen COVID-19 sein, wenn neue SARS-CoV-2-Mutanten die Impfstoffwirksamkeit beeinträchtigten.

Dass es noch kleiner, noch abgespeckter geht, zeigt ein Zusammenschluss von Forschungseinrichtungen in den Vereinigten Staaten und die im April 2020 begonnene Zusammenarbeit des deutschen Unternehmens Ethris und des schweizerischen Unternehmens Neurimmune: Sie wollen – wie auch bei mRNA-Impfstoffen gegen COVID-19 bereits eingesetzt – keine Antikörper oder Nanobodies verabreichen, sondern die mRNA, also die Erbinformation dazu, sodass der menschliche Körper seine Antikörper anhand der Information sodann selbst herstellt. Ethris und Neurimmune planen sogar die inhalative Applikation, was die Antikörper in spe direkt an den Ort der Infektion katapultieren würde. Der vfa sieht durchaus einen Vorteil in mRNA-basierten Antikörperpräparaten: Man könne so wahrscheinlich schneller große Mengen an Arzneimitteln (mRNA) produzieren, als wenn man die Antikörper direkt herstellen müsse. Nachteilig sei jedoch, dass es bislang noch keine zugelassenen Antikörperpräparate auf mRNA-Basis gebe.