Immuncheckpoints als Targets bei Herzschwäche?

Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) erhöhen die antitumorale Immunität eines Krebspatienten, indem sie bestimmte Signalstellen – Immuncheckpoints – blockieren. Immuncheck­points finden sich indes nicht nur in der Mikroumgebung des Tumors, sondern sie haben eine regulatorische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Immunhomöostase zahlreicher Organe. Die Blockade der Immuncheck­points kann demzufolge aber zu immunassoziierten Nebenwirkungen (immun-related adverse events; irAE) in den Organen führen, so auch im kardiovaskulären System. Die Toxizität kann sich dort früh oder verzögert manifestieren. Zu den früh einsetzenden Ereignissen gehören die subklinische und die fulminante Myokarditis, wobei letztere besser untersucht ist und mit einer hohen Mortalität einhergeht. Ferner können kardiale Dysfunktionen mit akutem Herzversagen, Perikarditis, Arrhythmien sowie ein akutes Koronarsyndrom auftreten. Diese frühen Schäden können zu verzögert einsetzenden kardialen Dysfunktionen führen. Ferner begünstigt eine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren die Beschleunigung von Atherosklerosen und unterstützt verzögert auftretende atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen.

Laut Studien der vergangenen fünf Jahre treten Herzversagen und kardiale Dysfunktionen nach einer Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren häufiger auf, als bislang angenommen. Da sich diese Ereignisse erst rund sechs Monate nach der Therapie ausprägen, wird die Herzinsuffizienz zu den verzögert auftretenden immun­assoziierten Nebenwirkungen gezählt. Die Angaben zu ihrer Inzidenz schwanken in Beobachtungsstudien allerdings stark.

Immuncheckpoints (IC) sind Rezeptoren auf der Membran von T-Lymphozyten. Man unterscheidet koinhibitorische und kostimulatorische. Während koinhibitorische Immuncheckpoints die Aktivität der Immunzellen hemmen, bewirken kostimulatorische das Gegenteil.

• Koinhibitorische Checkpoints fungieren als negative Regulatoren der Immunaktivierung. Dazu gehören unter anderem PD-1, PD-L1 (programmed cell death ligand 1) und CTLA-4. Diese Checkpoints werden therapeutisch bereits inhibiert. Eingesetzt werden PD-L1-Inhibitoren wie etwa Atezolizumab und Durvalumab, PD-1-Inhibitoren wie Nivo­lumab oder Pembrolizumab sowie CTLA-4-Blocker wie Ipilimumab.
• Zu den stimulatorischen Immuncheckpoints gehören unter anderem CD28, CD40 und OX40 (Mitglieder der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Familie). Diese Checkpoints werden derzeit bis auf wenige Ausnahme noch nicht therapeutisch adressiert. Eine dieser Ausnahmen ist Abatacept, ein lösliches Fusionsprotein, bestehend aus der extrazellulären Domäne von CTLA-4 und einem modifizierten Fc-Teil des humanen IgG₁. Es moduliert unter anderem kostimulatorische Signale, die für die vollständige Aktivierung der CD28 exprimierenden T-Lympho­zyten benötigt werden.

Die Autoren des Reviews sehen in der Blockade kostimulierender Immuncheckpoints einen interessanten Ansatz zur Therapie einer Herzinsuffizienz. Allerdings liegt nahe, dass die Blockade kostimulierender Immuncheckpoints das Tumorrisiko erhöhen könnte. Das ist unter anderem im Vorfeld zu klären

^Literatur

^{Gergely TG et al. Immune checkpoints in cardiac physiology and pathology: therapeutic targets for heart failure. Nat Rev Cardiol 2024, doi: 10.1038/s41569-023-00986-9}

^{Immuncheckpoint-Inhibitoren: Was sie für das Herz bedeuten. Pressemeldung der Universität Duisburg/Essen vom 31. Januar 2024, www.uni-due.de/med/meldung.php?id=­1­531}

^{Europäischen Leitlinie zur Kardio-Onkologie der European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2022;43(41):4229-4361, https://academic.oup.com/eurheartj/article/43/41/4229/­6673995?login=false}