Zehn Jahre Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Seit der Zulassung des CTLA4-Inhibitors Ipilimumab zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms im Jahr 2011 ist die Familie um die PD-1(Programmed Cell Death Protein 1) -Inhibitoren Nivolumab, Pembrolizumab und Cemiplimab sowie den PD-1-Ligand(PD-L1)-Inhibitoren Atezolizumab, Avelumab und Durvalumab deutlich angewachsen (s. Tab. 1). Auch die Zahl der Tumorentitäten, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden können, ist rasch gestiegen und umfasst mittlerweile die soliden Tumoren fast aller Organe sowie das Hodgkin-Lymphom. Mit LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene-3), IDO-1 (Indoleamin-2,3-deoxy­genase 1) sowie den Interleukinen 2 und 15 sind weitere Targets derzeit in der klinischen Erprobung [2]. Für die Wirkung scheinen molekulare Charakteristika wie Mikrosatelliten-Instabilität und eine hohe Mutationslast wichtiger zu sein als das Organ, in dem der Tumor wächst [3]. Allerdings tritt die Wirkung nicht bei jedem Patienten ein, sondern nur, wenn die jeweiligen Charakteristika und die Targets in ausreichendem Maß ausgeprägt sind. Eine individuelle Diagnostik ist daher bei den Entitäten Pflicht, die eine größere Heterogenität dieser Eigenschaften aufweisen. Als Biomarker werden nicht nur die unmittelbaren Zielmoleküle – vor allem PD-1 und sein Ligand PD-L1 – untersucht, sondern auch morphologische und molekulare Merkmale der T-Zellen inner- und außerhalb des Tumors. Als Marker für die Neoantigene einer Tumorzelle richtet sich das Augenmerk auf Defekte in DNA-Mismatch-Reparaturproteinen, die Mikrosatelliteninstabilität und die Tumormutationslast [4]. Neben der primären rückt mit den länger werdenden Follow-up-Zeiträumen auch eine sekundäre Resistenz in den Fokus. Die infrage kommenden Mechanismen sind vielfältig und liegen auf unterschiedlichen Ebenen: im Tumor selbst, in den antigenpräsentierenden Zellen, den T-Zellen oder in der Genese der Gedächtniszellen. Das Verständnis dieser Mechanismen wird helfen, auch für die sekundäre Resistenz geeignete prädiktive Marker zu entwickeln [5].

Da die Wirkung der Checkpoint-Inhibitoren auf dem Lösen einer physiologischen Bremse für T-Zell-vermittelte Immunreaktionen beruht, überrascht es nicht, dass unerwünschte Wirkungen auftreten, die Autoimmunerkrankungen ähneln und sich deutlich vom Toxizitätsspektrum der klassischen Zytostatika oder der zielgerichteten Therapeutika unterscheiden. Mitunter schädigen sie ein Organ irreversibel, z. B. die Schilddrüse, manchmal führen sie zu einem tödlichen Ausgang, z. B. wenn eine Myokarditis oder Enzephalitis nicht als solche erkannt und umgehend mit einer immunsuppressiven Therapie behandelt wird [3]. Solche unerwünschten Immunreaktionen treten dosisabhängig und unter CTLA4-Antikörpern häufiger auf als unter Antikörpern gegen den PD-1-Rezeptor oder Antikörper gegen den Liganden PD-L1. Kombinationen verschiedener Checkpoint-Inhibitoren sind fast bei allen Patienten (88 bis 94,9%) von unerwünschten Immunreaktionen begleitet, in etwa der Hälfte der Fälle erreichen sie den Grad 3 bis 4. Die häufigsten betreffen die Haut, den Gastrointestinaltrakt, die Leber, endokrine Organe und die Lunge [6]). Eine Übersicht über die unerwünschten Immunreaktionen unter Checkpoint-Inhibitoren findet sich in Tabelle 2. Auch die Blutgerinnung kann dereguliert sein. In einer österreichischen Studie traten bei 13% der immuntherapeutisch behandelten Patienten venöse und bei 1,8% arterielle Thromboembolien auf, vorzugsweise unter PD-1-Inhibitoren [7].

Der Zeitverlauf bis zur Ausprägung unerwünschter Immunreaktionen ist variabel und abhängig vom betroffenen Organ und der Art der Therapie. In Einzelfällen machen sie sich bereits nach der ersten Dosis und binnen weniger Tage bemerkbar, im Schnitt dauert es jedoch eher Wochen bis Monate. Oft treten sie zuerst an der Haut auf, später folgen gastrointestinale, hepatische, endokrine, pulmonale und renale Nebenwirkungen [6].

Zum Umgang mit unerwünschten Wirkungen einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie hat die American Society of Clinical Oncology (ASCO) eine Leitlinie herausgegeben [8]. Sie empfiehlt als allgemeine Richtschnur Folgendes:

• Bei Grad-1-Reaktionen (serologischer oder anderer Hinweis, ansonsten asymptomatisch) wird die Therapie unter engmaschigem Monitoring weitergeführt, es sei denn, es handelt sich um neurologische, hämatologische oder kardiale Toxizität.
• Bei Grad-2-Reaktionen (symptomatisch, ein nicht lebenswichtiges Organ betreffend, z. B. die Schilddrüse) kann die Immuntherapie pausiert werden bis wieder Grad 1 erreicht ist. Dies kann durch Glucocorticoide unterstützt werden.
• Eine Grad-3-Toxizität (z. B. Colitis, Anämie, Myokarditis) erfordert meist das Aussetzen der Immuntherapie und eine hochdosierte Corticosteroid-Therapie, die anschließend über vier bis sechs Wochen ausgeschlichen wird. Manchmal werden Immunsuppressiva benötigt.
• Eine Grad-4-Toxizität (lebensbedrohliche Immunreak­tion) erfordert einen endgültigen Abbruch der Therapie, außer es handelt sich um ein endokrines Geschehen, dass per Hormonersatz kompensiert werden kann [8, 9].

Nicht nur die Immuntherapie selbst, sondern auch die Therapie der unerwünschten Immunreaktionen entwickelt sich weiter: Alemtuzumab und Abatacept wurden erfolgreich in der Behandlung der Glucocorticoid-resistenten Myokarditis, Vedolizumab bei Immuntherapie-vermittelter Colitis eingesetzt. Auch Rituximab und Tocilizumab zeigten bei unerwünschten Immunreaktionen unterschiedlicher Lokalisationen Wirkung [6]. Während die Corticoide sehr breite immunsuppressive Wirkungen haben, die wiederum den Antitumoreffekt der Immuntherapie dämpfen können, kann es mit den spezifischeren Immunsuppressiva möglicherweise gelingen, nur die jeweilige unerwünschte Immunreaktion auf­zuheben [10]. Die Wiederaufnahme einer Immuntherapie nach Auftreten unerwünschter Immun­reaktionen vom Grad 2 oder 3 ist vor allem dann sinnvoll, wenn der Patient initial gut auf die Therapie angesprochen hat. Aber sie ist auch heikel, weil ein Wiederaufflammen der Toxizität wahrscheinlich ist. Meistens handelt es sich um Grad 1 bis 2 und ist behandelbar, Einzelfälle können jedoch tödlich verlaufen [9]. Ein engmaschiges Monitoring auf Immunreaktionen am zuvor betroffenen sowie an anderen Organen ist essenziell.

Die Immuntherapie ist ein Stück weit das Opfer ihres eigenen Erfolgs geworden: Ein aus der Perspektive vieler Patienten attraktiver Wirkmechanismus – die eigene Abwehr gegen den Krebs stärken – sowie Fälle von Heilung bei metastasierten, also weit fortgeschrittenen Tumoren, aber auch vereinfachte und euphorische Darstellungen in der Laienpresse haben große Erwartungen geweckt und sorgen bei denjenigen für herbe Ent­täuschung, bei denen die Therapie wegen der Toxizität nicht einsetzbar ist oder von vornherein nicht anschlägt. Das ist leider mehr als die Hälfte der Patienten [3, 11]. Prädiktive Biomarker nehmen daher eine Schlüsselstellung ein, um die toxischen – und auch teuren – Therapien nur dort einzu­setzen, wo sie ihren Nutzen entfalten. |