Exenatide

A: Alimentäres System und Stoffwechsel

A10: Antidiabetika

A10B: Antidiabetika, exkl. Insuline

A10BX: Andere Antidiabetika, exkl. Insuline

Das Peptid Exenatide ist das erste Mittel aus der neuen Gruppe der InkretinMimetika. Es wirkt wie GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1-) als Agonist am GLP-1Rezeptor.GLP-1 wird nach Aufnahme von Kohlenhydraten aus dem Darm ausgeschüttet und reguliert die Insulinfreisetzung. Exenatide stimuliert nach subkutaner Injektion, ähnlich wie das natürliche GLP-1, glucoseabhängig die Insulinfreisetzung des Pankreas. Bei sinkender Blutzuckerkonzentration geht die Insulinsekretion zurück.

Außerdem hemmt Exenatide die postprandiale Glucagonfreisetzung. Geringere Glucagonkonzentrationen führen zu einer erniedrigten Glucoseabgabe der Leber. Die sonstige Glucagonwirkung und die Wirkung anderer Hormone als Reaktion auf eine Hypoglykämie beeinträchtigt Exenatide jedoch nicht.

Als weiteren den Blutzuckerspiegel senkenden Mechanismus verlangsamt Exenatide die Entleerung des Magens und reduziert dadurch die Geschwindigkeit, in der mit der Nahrung aufgenommene Glucose in die Blutbahn gelangt. Zusätzlich kann es möglicherweise die Proliferation der insulinproduzierenden Inselzellen des Pankreas regulieren.

Die Aminosäuresequenz von Exenatide ist teilweise mit der von humanem GLP-1 identisch. Im Gegensatz zum natürlichen Hormon GLP-1, das sehr schnell von Peptidasen abgebaut wird, wird Exenatide jedoch langsamer metabolisiert und ist dadurch wesentlich stabiler. Damit werden bereits bei zweimal täglicher subkutaner Injektion ausreichend anhaltende, klinisch relevante Wirkspiegel sichergestellt.

• Absorption: Nach subkutaner Gabe erreicht Exenatide eine mediane Spitzenplasmakonzentration nach zwei Stunden. Die Bioverfügbarkeit von Exenatide nimmt proportional im therapeutischen Dosisbereich von 5 bis 10 µg zu.
• Verteilung: Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Exenatide nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis beträgt 28 l.
• Metabolismus und Ausscheidung: Exenatide wid hauptsächlich durch glomeruläre Filtration mit anschließender Proteolyse ausgeschieden. In klinischen Studien beträgt die mittlere scheinbare Clearance von Exenatide 9 l/h und die mittlere terminale Halbwertzeit 2,4 h.
• Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion war die Clearance von Exenatide im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nur leicht reduziert. Bei Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz war die Clearance um 84 % reduziert.
• Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Da Exenatide hauptsächlich durch die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Blutkonzentration von Exenatide signifikant beeinflusst.
• Daten zu älteren Patienten liegen nur begrenzt vor, sie lassen allerdings auch bei einem fortgeschrittenen Alter bis zu etwa 75 Jahren keine markanten Veränderungen der Exenatide-Bioverfügbarkeit erwarten. Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten über 75 Jahren liegen nicht vor.
• Die Pharmakokinetik von Exenatide wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.

Byetta® ist als Fertigpen erhältlich, der entweder 5 oder 10 µg Exenatide pro Dosis abgibt.

Exenatide wird subkutan in Oberschenkel, Abdomen oder Oberarm injiziert. Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 5 µg Exenatide zweimal täglich begonnen und mindestens einen Monat beibehalten werden. Danach kann die Dosis auf 10 µg zweimal täglich erhöht werden. Eine weitere Erhöhung der Dosis wird nicht empfohlen.

Exenatide wird vor der Morgen- und der Abendmahlzeit (oder vor zwei Hauptmahlzeiten während des Tages, die mindestens sechs Stunden auseinander liegen) gespritzt, und zwar zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 60 Minuten vor der Mahlzeit. Exenatide darf nicht nach einer Mahlzeit angewendet werden. Falls eine Injektion versäumt wurde, ist die Behandlung mit der nächsten vorgesehenen Dosis fortzusetzen.

Exenatide wird für Patienten mit Typ-2-Diabetes empfohlen, die bereits mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff behandelt werden. Wenn Exenatide zusätzlich zu einer bestehenden Metformin-Therapie angewendet wird, kann die die Metformin-Dosis unverändert bleiben, da im Vergleich zu einer alleinigen Metformin-Gabe kein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko zu erwarten ist. Wird Exenatide zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff-Präparat gegeben, muss eine Verringerung der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.

Eine tägliche Anpassung der Dosis von Exenatide an den vom Patienten selbst gemessenen Blutzuckerspiegel ist nicht erforderlich. Allerdings kann eine Kontrolle des Blutzuckers durch den Patienten notwendig werden, um die Sulfonylharnstoffdosis anzupassen. Zur Kombination von Exenatide und Thiazolidindionen gibt es nur begrenzte Erfahrungen.

• Bei Patienten über 70 Jahren sollte Exenatide mit Vorsicht angewendet werden.
• Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer mäßigen Einschränkung der Nierenfunktion sollte die Dosiseskalation von 5 auf 10 µg konservativ erfolgen. Exenatide wird bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht empfohlen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die häufigste Nebenwirkung in den klinischen Studien war Übelkeit. Sie trat bei 40 bis 50 % der Patienten, die mit 5 oder 10 µg Exenatide behandelt wurden, mindestens einmalig auf. Die Übelkeit war meist leicht bis mäßig sowie dosisabhängig. Unter fortgesetzter Behandlung nahmen Häufigkeit und Schweregrad bei den meisten Patienten ab. Reaktionen an der Injektionsstelle waren üblicherweise gering ausgeprägt.

Patienten können gegen Exenatide gerichtete Antikörper bilden. Bei den meisten Patienten, die solche Antikörper entwickelten, gingen die Antikörpertiter im Laufe der Zeit zurück. Bei Patienten mit Antikörpern gegen Exenatide traten unerwünschte Ereignisse in vergleichbarer Art und Häufigkeit wie bei Patienten ohne Antikörper auf.

Nachfolgend sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in den klinischen Studien der Phase III sehr häufig (= 1/10) oder häufig (= 1/100, < 1/10) beobachtet wurden.

• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: sehr häufig: Hypoglykämie (mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff); häufig: verminderter Appetit.
• Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall; häufig: Dyspepsie, abdominale Beschwerden, gastroösophagealer Reflux, Blähungen.
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: häufig: vermehrtes Schwitzen.
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: häufig: Gefühl der inneren Unruhe, Schwäche.

• Exenatide verlangsamt die Magenentleerung. Deshalb kann sich Ausmaß und Geschwindigkeit der Absorption oral gegebener Arzneimittel verringern. Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die eine schnelle gastrointestinale Resorption erfordern oder eine enge therapeutische Breite haben, muss Exenatide mit Vorsicht eingesetzt werden. Sofern solche Arzneimittel zusammen mit den Mahlzeiten eingenommen werden, sollten sie, wenn möglich, nicht gleichzeitig mit Exenatide appliziert werden. Oral anzuwendende Arzneimitteln, deren Wirkung im besonderen Maße von einer Mindestkonzentration abhängt, wie Kontrazeptiva oder Antibiotika, sollten mindesten eine Stunde vor der Exenatide-Injektion eingenommen werden. Magensaftresistente Zubereitungen mit Substanzen, die im Magen abgebaut werden können, z. B. Protonenpumpenhemmer, sollten mindestens eine Stunde vor oder vier Stunden nach einer Exenatide-Injektion eingenommen werden.
• Es ist nicht zu erwarten, dass Exenatide eine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin oder Sulfonylharnstoffen besitzt. Daher ist eine Abstimmung des Zeitpunkts der Einnahme dieser Arzneimittel mit der Exenatide-Gabe nicht erforderlich.
• Wenn Exenatide (10 µg zweimal täglich) zusammen mit einer Einzeldosis Lovastatin (40 mg) gegeben wurde, waren im Vergleich zu alleiniger Lovastatin-Gabe AUC und Cmax von Lovastatin um etwa 40% bzw. 28% verringert und tmax um vier Stunden verzögert. Obwohl eine Dosisanpassung nicht unbedingt erforderlich ist, sind möglicherweise Veränderungen der LDL- oder Gesamtcholesterolwerte zu erwarten. Daher müssen die Blutfettwerte in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.
• Wenn Digoxin, Lisinopril oder Warfarin 30 Minuten nach Exenatide eingenommen wurden, wurde am eine tmax-Verschiebung von etwa zwei Stunden beobachtet. Nach Markteinführung kam es zu Fällen von erhöhter Thromboplastinzeit bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Exenatide. Bei Patienten, die mit Warfarin und/oder Cumarinderivaten behandelt werden, sollte daher während des Beginns der Therapie sowie während der Erhöhung der Exenatide-Dosis die Thromboplastinzeit engmaschig überwacht werden.

• Exenatide darf nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden. Bei Typ-2-Diabetikern, bei denen eine Insulintherapie aufgrund eines Betazellversagens erforderlich ist, darf Exenatide ebenfalls nicht angewendet werden.
• Exenatide wird bei Patienten mit einer terminaler Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einer mäßigen Einschränkung der Nierenfunktion ist sehr begrenzt.
• Die Behandlung mit Exenatide ist häufig mit gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, verbunden. Deshalb wird die Anwendung von Exenatide bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen nicht empfohlen.
• Die gleichzeitige Gabe von Exenatide mit Insulin, D-Phenylalanin-Derivaten, Gliniden oder Alpha-Glucosidasehemmern wurde nicht untersucht und kann daher (noch) nicht empfohlen werden.
• Byetta® enthält Metacresol, das allergische Reaktionen hervorrufen kann.
• Bei der Anwendung von Exenatide in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kam es im Vergleich zur Gabe von Plazebo zusammen mit einem Sulfonylharnstoff häufiger zu Hypoglykämien. Diese Gefahr ist bei einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion erhöht. Um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, muss in diesen Fällen eine Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden. Wird Exenatide in Kombination mit Sulfonylharnstoffen angewendet, müssen die Patienten bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung ergreifen.

Ausreichende Daten zur Anwendung von Exenatide während der Schwangerschaft liegen nicht vor. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität. Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Exenatide sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, hier ist die Anwendung von Insulin zu empfehlen. Möchte eine Patientin schwanger werden, oder tritt eine Schwangerschaft ein, sollte die Exenatide-Behandlung abgebrochen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Exenatide in die Muttermilch ausgeschieden wird. Exenatide sollte daher von stillenden Müttern nicht angewendet werden.

Eine Fertigspritze mit 20-/40 Mikrolitern Injektionslösung enthält 5 bzw. 10 Mikrogramm synthetisches Exenatide in 20 bzw. 40 Mikrolitern (0,25 mg Exenatide pro ml).

Jede Dosis enthält 44 bzw. 88 Mikrogramm Metacresol, außerdem Mannitol, Essigsäure 99 %, Natriumacetat-Trihydrat, Wasser für Injektionszwecke.

Byetta 5 Mikrogramm:
1 Fertigspritze, 124,62 Euro, PZN 0837270.
Byetta 10 Mikrogramm:
1 Fertigspritze, 124,62 Euro, PZN 0839027;
3 Fertigspritzen, 354,58 Euro, PZN 0839139.

Zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus in Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoff-Präparaten bei Patienten, bei denen mit der maximal verträglichen Dosis dieser oralen Therapien eine angemessene Blutzuckerkontrolle nicht erreicht werden konnte.

Zu Beginn mindestens einen Monat lang 5 µg Exenatide zweimal täglich subkutan, danach kann die Dosis auf 10 µg zweimal täglich erhöht werden. Exenatide wird vor der Morgen- und der Abendmahlzeit (oder vor zwei Hauptmahlzeiten während des Tages, die mindestens sechs Stunden auseinander liegen) gespritzt, und zwar zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 60 Minuten vor der Mahlzeit.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Sehr häufig: Hypoglykämie (bei gleichzeitiger Anwendung mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff); Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Häufig: verminderter Appetit; Kopfschmerzen, Schwindel; Dyspepsie, abdominale Beschwerden, gastroösophagealer Reflux, Blähungen; vermehrtes Schwitzen; Gefühl der inneren Unruhe, Schwäche.

Exenatide verlangsamt die Magenentleerung; bei gemeinsamer Anwendung mit Arzneimitteln, die eine schnelle gastrointestinale Resorption erfordern oder eine enge therapeutische Breite haben, muss Exenatide mit Vorsicht eingesetzt werden; oral anzuwendende Arzneimitteln, deren Wirkung im besonderen Maße von einer Mindestkonzentration abhängt, sollten mindesten eine Stunde vor der Exenatide-Injektion eingenommen werden. Wenn Digoxin, Lisinopril oder Warfarin 30 Minuten nach Exenatide gegeben wurden, kam es zu einer tmax-Verschiebung von etwa zwei Stunden; Patienten, die mit Warfarin und/oder Cumarinderivaten behandelt werden, sollten während des Beginns der Therapie sowie während der Erhöhung der Exenatide-Dosis die Thromboplastinzeit engmaschig überwacht werden.

Exenatide wird bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einer mäßigen Einschränkung der Nierenfunktion ist sehr begrenzt. Die Behandlung mit Exenatide ist häufig mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden; deshalb wird die Anwendung von Exenatide bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen nicht empfohlen. Byetta® enthält Metacresol, das allergische Reaktionen hervorrufen kann. Bei der Anwendung von Exenatide in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kam es im Vergleich zur Gabe von Plazebo zusammen mit einem Sulfonylharnstoff häufiger zu Hypoglykämien; daher muss eine Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden.

Heine RJ, et al: Exenatide versus insulin glargin in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: A randomized trial. Ann Intern Med 2005;143:559-69.