Ofatumumab

Ofatumumab bindet an das Oberflächenantigen CD20 der B-Zellen. Das CD20-Molekül ist ein transmembranäres Phosphoprotein, das von B-Lymphozyten vom Prä-B- bis zum reifen B-Lymphozytenstadium und auf B-Zell-Tumoren exprimiert wird. B-Zelltumore umfassen die CLL, die im Allgemeinen mit niedrigerer CD20-Expression assoziiert ist, und Non-Hodgkin-Lymphome, von denen mehr als 90% eine starke CD20-Expression aufweisen. Das CD20-Molekül wird nicht von der Zelloberfläche abgelöst und wird nach Antikörperbindung nicht internalisiert.

Ofatumumab bindet spezifisch an ein bestimmtes Epitop, das beide extrazelluläre Schleifen des CD20-Moleküls, die kleine und die große, umfasst. Die Bindung von Ofatumumab an das CD20-Epitop proximal zur Membran induziert die Anziehung und Aktivierung des Komplement-Systems auf der Zelloberfläche, die die Komplement-abhängige Zytotoxizität auslöst und zu einer Lyse der Tumorzellen führt. Die Bindungsstelle von Ofatumumab unterscheidet sich dabei von der von Rituximab, des zweiten, derzeit verfügbaren CD20-Antikörpers.

Ofatumumab zeigte eine relevante Lyse von Zellen mit hohem Expressionsgrad an Komplement-Deaktivierungsmolekülen. Weiterhin wurde für Ofatumumab gezeigt, dass es eine Lyse sowohl von Zellen mit hoher als auch niedriger CD20-Expression und außerdem auch von gegen Rituximab resistente Zellen induziert. Zusätzlich ermöglicht die Bindung von Ofatumumab die Anlockung von natürlichen Killerzellen und damit die Zelltod-Induktion durch eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität.

• Resorption: Ofatumumab wird als intravenöse Infusion verabreicht.
• Verteilung: Ofatumumab besitzt ein kleines Verteilungsvolumen.
• Metabolismus: Ofatumumab ist ein Protein, das zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren durch ubiquitär vorkommende proteolytische Enzyme abgebaut wird.
• Elimination: Ofatumumab wird auf zweierlei Wegen eliminiert: einem zielunabhängigen Weg wie bei anderen IgG-Molekülen und einem zielvermittelten Weg, der in Zusammenhang mit der Bindung an B-Zellen steht. Die Halbwertszeit liegt zwischen 1,3 Tagen nach der ersten Infusion und 14 bis 30 Tagen nach der achten und der zwölften Infusion.

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Ofatumumab für die erste Infusion und 2000 mg Ofatumumab für alle nachfolgenden Infusionen. Das Infusionsschema beinhaltet acht aufeinander folgende Infusionen im wöchentlichen Abstand, vier bis fünf Wochen später gefolgt von vier weiteren Infusionen in monatlichen Abständen (d.h. alle vier Wochen).

• Bei Älteren ist keine Dosisanpassung notwendig.
• Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >30ml/min) wird ebenfalls keine Dosisanpassung empfohlen. Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) liegen nicht vor.
• Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden noch nicht erhoben. IgG₁-Moleküle wie Ofatumumab werden, wie erwähnt, durch ubiquitär vorkommende proteolytische Enzyme abgebaut, deren Vorkommen nicht auf das Lebergewebe beschränkt ist; deshalb ist es unwahrscheinlich, dass die Leberfunktion einen relevanten Einfluss auf die Elimination von Ofatumumab hat.

Überempfindlichkeit gegen Ofatumumab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Nachfolgend sind sehr häufige (≥1/10) und häufige (≥1/100, <1/10) Nebenwirkungen aufgeführt, die in den klinischen Studien aufgetreten sind.

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen: sehr häufig: Infektion der unteren Atemwege einschließlich Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege; häufig: Sepsis einschließlich neutropenische Sepsis und septischer Schock, Herpes-Virus-Infektion, Infektion der Harnwege.
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: sehr häufig: Neutropenie, Anämie; häufig: febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie.
• Erkrankungen des Immunsystems: häufig: anaphylaktoide Reaktionen, Überempfindlichkeit.
• Herzerkrankungen: häufig: Tachykardie.
• Gefäßerkrankungen: häufig: Hypotonie, Bluthochdruck.
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: häufig: Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Brustbeschwerden, Schmerzen im Nasen-Rachen-Raum, Husten, verstopfte Nase.
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: häufig: Dünndarmobstruktion, Durchfall, Übelkeit.
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: sehr häufig: Hautausschlag; häufig: Nesselsucht, Juckreiz, Hautrötung.
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: häufig: Rückenschmerzen.
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: häufig: Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Fieber, Schüttelfrost, Hyperhidrose, Fatigue.

Durch B-Zell-Depletion kann die Immunantwort auf eine Impfung verringert sein. Wegen des Infektionsrisikos sollte die Gabe von Lebend-Impfstoffen während und nach der Behandlung vermieden werden, bis sich die B-Zellwerte normalisiert haben.

• Ofatumumab wurde mit Infusionsreaktionen in Verbindung gebracht, die zu einer vorübergehenden Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung führten. Eine Prämedikation kann die Infusionsreaktionen abschwächen, diese können dennoch, vorwiegend während der ersten Infusion, auftreten. Infusionsreaktionen können anaphylaktoide und kardiale Ereignisse, Schüttelfrost, Husten, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Durchfall, Dyspnoe, Fatigue, Hautrötung, Bluthochdruck, Hypotonie, Übelkeit, Schmerzen, Fieber, Hautausschlag und Nesselsucht beinhalten. Infusionsreaktionen treten häufiger am ersten Tag der Infusion auf mit der Tendenz, sich bei den nachfolgenden Infusionen abzuschwächen.
• Patienten mit einer verringerten Lungenfunktion in der Vorgeschichte haben ein erhöhtes Risiko für pulmonale Komplikationen und sollten daher während der Infusion von Ofatumumab engmaschig überwacht werden.
• Bei Patienten mit CLL kann ein Tumorlysesyndrom (TLS) bei Anwendung von Ofatumumab auftreten.
• Bei CLL-Patienten, die eine zytotoxische Pharmakotherapie, einschließlich Ofatumumab, erhalten hatten, wurde über progressive multifokale Leukoenzephalopathien (PML) und Todesfälle berichtet. Die Diagnose einer PML sollte bei jedem Patienten in Betracht gezogen werden, der über ein erstmaliges Auftreten oder über Veränderungen vorbestehender neurologischer Anzeichen und Symptome berichtet. Wenn die Diagnose einer PML vermutet wird, sollte Ofatumumab abgesetzt und eine Überweisung an einen Neurologen in Betracht gezogen werden.
• Unter der Behandlung mit Ofatumumab können Hepatitis B-Infektionen (HBV) einschließlich tödlich verlaufender Infektionen auftreten. Eine Hepatitis-B-Reaktivierung einschließlich fulminanter Hepatitis und Tod kann wie bei anderen monoklonalen Antikörpern, die gegen CD20 gerichtet sind, vorkommen. Hepatitis-B-Träger sollten während der Behandlung mit Ofatumumab und nach der letzten Infusion für weitere sechs bis zwölf Monate engmaschig auf klinische Symptome und Laborwerte, die Zeichen einer aktiven HBV-Infektion sein könnten, überwacht werden.
• Patienten mit einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden; bei Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen kardialen Arrhythmien sollte Ofatumumab abgesetzt werden.
• Über Darmobstruktionen wurde bei Patienten, die eine Therapie mit gegen CD20 gerichteten monoklonalen Antikörpern erhalten hatten, berichtet. Patienten mit Bauchschmerzen, besonders wenn diese frühzeitig während einer Ofatumumab-Therapie auftreten, sollten untersucht und eine angemessene Behandlung sollte eingeleitet werden.
• Da Ofatumumab an alle CD-positiven (malignen oder nicht-malignen) Lymphozyten bindet, sollte während der Ofatumumab-Therapie das große Blutbild einschließlich der Thrombozytenzahl in regelmäßigen Abständen, besonders häufig jedoch bei Patienten, die Zytopenien entwickeln, erhoben werden.

Neben erwarteten pharmakologischen Wirkungen, insbesondere der B-Zell-Depletion, haben tierexperimentelle Studien keinen Hinweis auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf maternale Toxizität, Schwangerschaft oder embryo-fetale Entwicklung ergeben. Ofatumumab sollte dennoch Schwangeren nicht verabreicht werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter übersteigt das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu zwölf Monate nach der letzten Behandlung mit Ofatumumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Ofatumumab in die Muttermilch übergeht; menschliche IgG-Globuline werden jedoch in die Muttermilch sezerniert. Das Stillen soll für die Dauer der Behandlung mit Ofatumumab und danach für weitere zwölf Monate unterbrochen werden.

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Ofatumumab in 5 ml. Ein ml des Konzentrats enthält 20 mg Ofatumumab.

Natriumcitrat (E 331), Citronensäuremonohydrat (E 330), Wasser für Injektionszwecke.

3 x 100 mg, 992,16 Euro, PZN 4191824;
10 x 100 mg, 3284,71 Euro, PZN 4191847.

Für die Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab sind.

300 mg Ofatumumab für die erste, 2000 mg für alle nachfolgenden Infusionen, nach einem Infusionsschema von acht aufeinander folgenden Infusionen im wöchentlichen Abstand, vier bis fünf Wochen später gefolgt von vier weiteren Infusionen in monatlichen Abständen.

Überempfindlichkeit gegen Ofatumumab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Sehr häufig: Infektion der unteren Atemwege einschließlich Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege; Neutropenie, Anämie; Hautausschlag. Häufig: Sepsis einschließlich neutropenische Sepsis und septischer Schock, Herpes-Virus-Infektion, Infektion der Harnwege; febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie; anaphylaktoide Reaktionen, Überempfindlichkeit; Tachykardie; Hypotonie, Bluthochdruck; Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Brustbeschwerden, Schmerzen im Nasen-Rachen-Raum, Husten, verstopfte Nase; Dünndarmobstruktion, Durchfall, Übelkeit; Nesselsucht, Juckreiz, Hautrötung; Rückenschmerzen; Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Fieber, Schüttelfrost, Hyperhidrose, Fatigue.

Die Wirksamkeit von Lebend- oder inaktivierten Impfstoffen kann durch Ofatumumab beeinträchtigt werden; daher sollte eine gleichzeitige Gabe vermieden werden.

Ofatumumab kann schwerwiegende Infusionsreaktionen auslösen. Patienten mit einer verringerten Lungenfunktion in der Vorgeschichte haben ein erhöhtes Risiko für pulmonale Komplikationen. Bei Patienten mit CLL kann ein Tumorlysesyndrom (TLS) bei Anwendung von Ofatumumab auftreten. Bei CLL-Patienten, die eine zytotoxische Pharmakotherapie, einschließlich Ofatumumab, erhalten hatten, wurde über progressive multifokale Leukoenzephalopathien (PML) und Todesfälle berichtet. Durch B-Zell-Depletion kann die Immunantwort auf eine Impfung verringert sein; wegen des Infektionsrisikos sollte die Gabe von Lebend-Impfstoffen während und nach der Behandlung vermieden werden, bis sich die B-Zellwerte normalisiert haben. Unter der Behandlung mit Ofatumumab können ferner Hepatitis-B-Infektionen (HBV) einschließlich tödlich verlaufender Infektionen auftreten; eine Hepatitis-B-Reaktivierung einschließlich fulminanter Hepatitis und Tod kann auftreten. Patienten mit einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden. Während der Ofatumumab-Therapie sollte das große Blutbild einschließlich der Thrombozytenzahl in regelmäßigen Abständen erhoben werden.