Dulaglutid

A: Alimentäres System und Stoffwechsel

A10: Antidiabetika

A10B: Antidiabetika, exkl. Insuline

A10BX: Andere Antidiabetika, exkl. Insuline

Das Inkretin-Mimetikum Dulaglutid wirkt agonistisch am Glucagon-like-Peptide-1(GLP-1)-Rezeptor. Es besteht aus zwei identischen, dem körpereigenen GLP analogen Sequenzen, die über Disulfid-Brücken verbunden sind. Dieser Komplex ist wiederum kovalent über eine kurze Peptidbrücke an ein modifiziertes humanes Immunglobulin G4 gekoppelt. Genau wie das im menschlichen Darm gebildete GLP-1 selbst bewirkt Dulaglutid nach peroraler Glucose-Zufuhr eine Senkung der Blutglucose, indem es die Insulinsekretion der Beta-Zellen erhöht und die Glukagon-Sekretion der Alpha-Zellen des Pankreas drosselt. Über eine nicht-pankreatische Wirkung führt es weiterhin zu einer verlangsamten Magenentleerung und somit zu einer verzögerten Aufnahme der Glucose in den Blutkreislauf. Ebenso kommt es zu einer Stimulation des Sättigungsgefühls. Während körpereigenes GLP-1 wegen des schnellen Abbaus durch das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) und einer raschen renalen Elimination eine Halbwertszeit von nur 1,5 bis zwei Minuten hat, ist Dulaglutid nahezu DPP-4-resistent und erreicht eine Eliminationshalbwertszeit von mehr als vier Tagen. Als Folge ist zur Behandlung eines Typ-2-Diabetes eine einmal wöchentliche subkutane Applikation ausreichend.

Resorption: Nach subkutaner Gabe werden innerhalb von etwa 48 Stunden maximale Plasmaspiegel erreicht. Die mittlere Bioverfügbarkeit der 1,5-mg-Einzeldosis beträgt 47%, die der 0,75-mg-Dosis 65%, jeweils unabhängig vom Applikationsort.

Proteinbindung, Verteilung: Das Verteilungsvolumen im Steady-State liegt bei 0,25 bis 0,27 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Dulaglutid wurde (noch) nicht ermittelt.

Metabolismus: Die Substanz unterliegt dem physiologischen Proteinkatabolismus zu kürzeren Peptiden und einzelnen Aminosäuren.

Exkretion: Die Eliminationshalbwertszeit wird mit etwa 4,5 bis 4,7 Tagen angegeben.

Dulaglutid wird einmal wöchentlich zu einer beliebigen Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm injiziert. Die empfohlene Dosis beträgt 1,5 mg, bei der Monotherapie können wegen eines günstigeren Nutzen-Risiko-Verhältnisses 0,75 mg pro Woche ausreichend sein. Auch bei empfindlich auf die Medikation reagierenden Patienten, z. B. bei einem Lebensalter von mehr als 75 Jahren, kann die niedrigere Dosierung zumindest als Anfangsdosis eingesetzt werden. Falls eine Dosis versäumt wurde, sollte die Applikation so schnell wie möglich nachgeholt werden, es sei denn, die nächste reguläre Gabe ist weniger als 72 Stunden später vorgesehen.

Bei zusätzlicher Anwendung zu einer bereits etablierten Metformin- oder Pioglitazon-Therapie kann die bisherige Dosierung von Metformin und/oder Pioglitazon beibehalten werden. Wenn Dulaglutid zu einer bestehenden Therapie mit Sulfonylharnstoffen oder prandialem Insulin hinzukommt, sollte zur Vermeidung von Hypoglykämien eine Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis erwogen werden.

Bei Überempfindlichkeit gegen Dulaglutid besteht eine Kontraindikation, ebenso darf die Zubereitung nicht intravenös oder intramuskulär gegeben werden.

Während der Behandlung mit Dulaglutid kommt es sehr häufig zu Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen und Bauchschmerzen. Hypoglykämien werden sehr häufig bei Kombination mit prandialem Insulin, Metformin oder Metformin plus Glimepirid und häufig bei Monotherapie oder bei Kombination mit Metformin plus Pioglitazon beobachtet. Ebenso treten häufig verminderter Appetit, Dyspepsie, Obstipationen, Blähungen, abdominale Distension, gaströsophagealer Reflux, Aufstoßen, Fatigue, Sinustachykardie und atrioventrikulärer Block ersten Grades auf. Gelegentlich wurde über Reaktionen an der Injektionsstelle, selten über akute Pankreatitiden berichtet.

Die gastrointestinale Resorption von Arzneistoffen, die während einer Behandlung mit Dulaglutid eingenommen werden, kann verzögert werden. Dies sollte vor allem bei Substanzen, bei denen ein rasches Anfluten erwünscht ist, bedacht werden. Auch kann die Bioverfügbarkeit von Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung erhöht sein. Konkrete Hinweise auf ein Erfordernis einer Dosisanpassung bezüglich der Begleitmedikation liegen bisher allerdings nicht vor. Unter anderem wurde die gemeinsame Anwendung mit Metformin, Paracetamol, Atorvastatin, Digoxin, Lisinopril, Metoprolol, Warfarin und oralen Kontrazeptiva untersucht. Bei Patienten, die Dulaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Insulin anwenden, besteht ein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko.

Während einer Dulaglutid-Therapie ist meist keine Blutzuckerselbstkontrolle durch den Patienten erforderlich. Lediglich zur Dosisanpassung von kombiniert angewendeten Sulfonylharnstoffen oder prandialem Insulin kann eine Kontrolle notwendig sein. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder einer diabetischen Ketoazidose dürfen nicht mit Dulaglutid behandelt werden. GLP-1-Rezeptor-Agonisten wie Dulaglutid können gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auslösen. Eine sich hieraus ableitende Dehydratisierung kann vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion beitragen. Kommt es unter der Anwendung von Dulaglutid zu einer akuten Pankreatitis, muss die Medikation dauerhaft abgesetzt werden. Zur Behandlung von Patienten über 75 Jahren oder von Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen, kongestiver Herzinsuffizienz oder schwerer bzw. terminaler Niereninsuffizienz ist die klinische Erfahrung sehr begrenzt. Daher wird die Anwendung von Dulaglutid bei diesen Patienten nicht empfohlen. Auch bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind Sicherheit und Wirksamkeit des Antidiabetikums bisher noch nicht erwiesen.

Es wird empfohlen, Dulaglutid wegen limitierter Erfahrungen bezüglich der Anwendung in der Schwangerschaft während dieser Zeit nicht einzusetzen. Tierversuche ergaben Hinweise auf Reproduktionstoxizität. Es ist nicht bekannt, ob die Substanz in die Muttermilch übergeht. Da ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, sollte die Applikation von Dulaglutid auch während der Stillzeit vermieden werden.

0,75 mg bzw. 1,5 mg Dulaglutid in 0,5 ml Lösung

Natriumcitrat, Citronensäure, Mannitol, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke

4 Fertigpens mit 0,75 mg Dulaglutid, 167,77 Euro, PZN 10921563;
4 Fertigpens mit 1,5 mg Dulaglutid, 167,77 Euro, PZN 10921534;
12 Fertigpens mit 1,5 mg Dulaglutid, 481,31 Euro, PZN 10921557

Blutzuckerkontrolle bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes als Mono- oder Kombinationstherapeutikum

Die empfohlene Dosis beträgt 1,5 mg, jeweils einmal wöchentlich. Bei Patienten unter Monotherapie sowie bei möglicherweise gefährdeten Personen, wie Patienten ab 75 Jahren, kann eine (Anfangs-)Dosis von 0,75 mg einmal wöchentlich in Betracht gezogen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen waren gastrointestinal, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Der Schweregrad dieser meist vorübergehenden Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig.

Patienten, die Dulaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Insulin erhalten, haben möglicherweise ein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko. Dulaglutid verursacht eine verzögerte Magenentleerung und hat damit ferner potenziell Auswirkungen auf die Absorption von oral gegebenen Begleitmedikationen.

Dulaglutid darf nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Der Einsatz von GLP-1-Rezeptor-Agonisten wie Dulaglutid wurde mit dem Risiko einer akuten Pankreatitis assoziiert. Besteht ein entsprechender Verdacht, muss Dulaglutid abgesetzt werden. Ist die Diagnose bestätigt worden, darf die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden.

[1] Fachinformation zu Trulicity^®, Stand November 2014

[2] Wysham C, Blevins T, Arakaki R, Colon G et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes Care 2014;37:2159-2167

[3] Umpierrez G, Tofé Povedano S, Pérez Manghi F, Shurzinske L, Pechtner V. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes Care 2014;37:2168-2176

[4] Nauck M, Weinstock RS, Umpierrez GE, Guerci B et al. Efficacy and safety of dulaglutide versus sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-5). Diabetes Care 2014;37:2149-2158

[5] Dungan KM, Povedano ST, Forst T, González JG et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2014; 384(9951):1349-1357

[6] EPAR summary for the public. Trulicity^® Dulaglutid. EMA/599496/2014; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu