Ceftolozan

J: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung

J01: Antibiotika zur systemischen Anwendung

J01D: Andere Beta-Lactam-Antibiotika

J01DI: Andere Cephalosporine und Peneme

J01DI54: Ceftolozan und Beta-Lactamase-Inhibitor

Die bakterizide Wirkung von Ceftolozan beruht wie bei allen Cephalosporin- bzw. β-Lactam-Antibiotika auf einer Bindung an sogenannte Penicillin-bindende Proteine (PBP). Als Folge kommt es zu einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese und damit zum Zelltod. Das in fixer Kombination eingesetzte Tazobactam ist strukturell mit den Penicillinen verwandt, wirkt selbst nur schwach antibakteriell und verstärkt die Wirkung von Ceftolozan. Die Substanz ist ein Inhibitor zahlreicher molekularer Klasse-A-β-Lactamasen (CTX-M-, SHV- und TEM-Enzyme), die jeweils gegen unterschiedliche β-Lactam-Antibiotika gerichtet sind. So spalten CTX-M-β-Lactamasen insbesondere Cefotaxim (CTX-M). Mögliche Resistenzen gegen Ceftolozan sind meist auf eine Modifikation von Penicillin-bindenden Proteinen sowie auf eine Bildung von β-Lactamasen, die die Substanz hydrolysieren können und nicht von Tazobactam gehemmt werden, zurückzuführen.

Resorption: Die Applikation von Ceftolozan erfolgt ausschließlich intravenös.

Proteinbindung, Verteilung: Das Cephalosporin wird nur zu etwa 16 bis 21% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt bei 13,5 Litern.

Metabolismus: Eine nennenswerte Biotransformation der Substanz findet offenbar nicht statt.

Exkretion: Die Ausscheidung von Ceftolozan erfolgt fast ausschließlich in Form der Muttersubstanz. Haupteliminationsweg ist die renale Exkretion durch glomeruläre Filtration. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa drei Stunden.

Die empfohlene Dosis liegt bei 1 g Ceftolozan zusammen mit 0,5 g Tazobactam alle acht Stunden intravenös. Die Infusionsdauer beträgt jeweils eine Stunde. Bei komplizierten intraabdominellen Infektionen sollte über vier bis 14 Tage, bei komplizierten Harnwegsinfektionen oder akuter Pyelonephritis über sieben Tage behandelt werden. Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz, entsprechend einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 50 ml/min, erhalten jeweils 50% der Dosis. Bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance: 15 bis 29 ml/min) sind 25% der Normaldosis ausreichend.

Bei Überempfindlichkeit gegen Ceftolozan (und/oder das fix kombinierte Tazobactam), andere Cephalosporin-Antibiotika und schwerer Überempfindlichkeit gegen andere β-Lactam-Antibiotika wie Penicilline oder Carbapenem besteht eine Kontraindikation.

Während der Behandlung mit Ceftolozan in Kombination mit Tazobactam kommt es häufig zu Thrombozytosen, Hypokaliämie, Schlaflosigkeit, Angst, Kopfschmerzen, Schwindelgefühlen, Hypotonie, Übelkeit, Diarrhö, Verstopfung, Erbrechen, Bauchschmerzen, Hautausschlägen, Fieber sowie zu erhöhten Alanin-Aminotransferase- und Aspartat-Aminotransferase-Werten. Gelegentlich werden vulvovaginale Candidiasis, Kolitis durch Clostridium difficile, Anämien, Vorhofflimmern, Phlebitis und ein positiver Coombs-Test beobachtet.

Ceftolozan wird praktisch nicht biotransformiert und ist auch kein Inhibitor, Induktor oder Substrat von bekannten Biotransformationsenzymen oder Transportern. Das Interaktionspotenzial ist demnach vernachlässigbar gering. Das kombiniert eingesetzte Tazobactam ist ein Substrat und schwacher Inhibitor der Organische-Anionen-Transporter OAT1 und OAT3. Allerdings wurden auch durch diese Substanz bislang keine relevanten Wechselwirkungen festgestellt. Möglicherweise können Hemmstoffe dieser Transporter zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Tazobactam führen.

Falls während der Behandlung mit Ceftolozan/Tazobactam schwere allergische Reaktionen auftreten, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt und geeignete Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden. Es ist zu beachten, dass auch Kreuzallergien mit anderen Cephalosporinen oder β-Lactam-Antibiotika möglich sind (s. Gegenanzeigen). Die Wirksamkeit von Ceftolozan zur Behandlung von Infekten der ableitenden Harnwege kann bei Patienten mit Funktionseinschränkung der Niere reduziert sein. Insbesondere Patienten mit bereits bestehender Niereninsuffizienz sollten während der Behandlung engmaschig auf eine mögliche weitere Verschlechterung der Nierenfunktion durch Ceftolozan überwacht werden. Wie bei allen Antibiotika kann es unter der Einnahme von Ceftolozan zu einer Antibiotika-assoziierten Kolitis und pseudomembranösen Kolitis kommen. Aufgrund des möglicherweise tödlichen Verlaufs dieser Erkrankungen sollte beim Auftreten schwerer Diarrhöen das Absetzen der Therapie und die Anwendung unterstützender Maßnahmen erwogen werden. Falls während oder nach der Therapie mit Ceftolozan eine Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern auftritt, müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden, z. B. der Einsatz geeigneter weiterer Antibiotika. Sicherheit und Wirksamkeit von Ceftolozan/Tazobactam bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht geklärt. Die klinischen Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit komplizierten unteren Harnwegsinfektionen sind begrenzt.

Ceftolozan sollte wegen fehlender Erfahrungen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung während der Schwangerschaft angewendet werden. Tierexperimentelle Studien ergaben allerdings keine Hinweise auf Reproduktionstoxizität oder Teratogenität. Es ist nicht bekannt, ob Ceftolozan in die Muttermilch übergeht, doch besteht beim Säugling die Gefahr von Diarrhöen, Sprosspilzbesiedlungen und Sensibilisierungen. Zur Sicherheit sollte daher eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Ceftolozan unterbrochen werden soll.

1 g Ceftolozan als Ceftolozansulfat und 0,5 g Tazobactam als Tazobactam-Natrium

Natriumchlorid, Arginin, Citronensäure

10 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, Klinik EK: 915,00 Euro, PZN 11349622

komplizierte intraabdominelle Infektionen, akute Pyelonephritis, komplizierte Harnwegsinfektionen

1 g Ceftolozan/0,5 g Tazobactam intravenös alle acht Stunden für sieben Tage (komplizierte Harnwegsinfektion, akute Pyelonephritis) bzw. für vier bis 14 Tage (komplizierte intraabdominelle Infektionen)

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Cephalosporin-Antibiotika und schwere Überempfindlichkeit gegen andere β-Lactam-Antibiotika (z. B. Penicilline oder Carbapeneme)

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 3% in gepoolten Phase-III-Studien) waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Obstipation, Diarrhö und Fieber. Die Nebenwirkungen waren generell von leichtem bis mittelschwerem Ausmaß.

In-vitro- und In-vivo-Studien lassen keine signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Ceftolozan/Tazobactam und Substraten, Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen erwarten.

Schwerwiegende und gelegentlich auch tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) sind möglich. Bei Auftreten einer schweren allergischen Reaktion ist das Arzneimittel abzusetzen und es sind geeignete Maßnahmen einzuleiten. Bei Patienten, die Ceftolozan/Tazobactam erhielten, wurde eine Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Die Anwendung von Ceftolozan/Tazobactam kann das übermäßige Wachstum von nicht empfindlichen Mikroorganismen fördern. Über das Auftreten einer Antibiotika-assoziierten Kolitis und pseudomembranösen Kolitis in Verbindung mit der Medikation wurde häufig berichtet.

[1] Fachinformation zu Zerbaxa^®, Stand September 2015

[2] Wagenlehner FM, Umeh O, Steenbergen J, Yuan G, Darouiche RO. Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infections, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cUTI). Lancet 2015;385(9981):1949-1956

[3] Solomkin J, Hershberger E, Miller B, Popejoy M et al. Ceftolozane/Tazobactam Plus Metronidazole for Complicated Intra-abdominal Infections in an Era of Multidrug Resistance: Results From a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial (ASPECT-cIAI). Clin Infect Dis 2015;60(10):1462-1471

[4] EPAR summary for the public. Zerbaxa^® Ceftolozane/Tazobactam. EMA/505055/2015; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu