Tixagevimab plus Cilgavimab

J: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung

J06: Immunsera und Immunglobuline

J06B: Immunglobuline

J06BD: Antivirale Monoklonale Antikörper

J06BD03: Tixagevimab und Cilgavimab

Das SARS-CoV-2-Virus bindet mit seinem Spike-Protein an den Angiotensin-Converting-Enzyme-2(ACE2)-Rezeptor von Körperzellen. Im weiteren Verlauf wird das Virus in die Zellen aufgenommen und kann sich dort vermehren. Die beiden rekombinanten humanen monoklonalen IgG1-κ-Antikörper Tixagevimab und Cilgavimab sind gegen zwei nicht überlappende Regionen der Spike-Protein-Rezeptor-Bindungsdomäne des SARS-CoV-2-Virus gerichtet. Durch die Bindung wird das Andocken des Virus an den ACE2-Rezeptor und damit das Eindringen in die Zellen verhindert. Durch Aminosäuresubstitutionen in den Fc-Regionen beider Antikörper wird eine Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit auf etwa 90 Tage erreicht. Die Wirksamkeit des Antikörperpräparats wurde unter der dominierenden Zirkulation von Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Virusvarianten geprüft. Durch die kombinierte Anwendung von Tixagevimab und Cilgavimab können diese Virusvarianten effektiv neutralisiert werden. Derzeit geht man von einer Schutzdauer von etwa sechs Monaten aus. In vitro wurde auch bei Pseudovirus- und/oder Lebendvirus-SARS-CoV-2-Variantenstämmen mit Omikron-BA.2-Spike-Substitutionen eine vollständige bis fast vollständige Neutralisationsaktivität beobachtet. Entsprechende Untersuchungen mit BA.1- und BA.1.1-Spike-Proteinen zeigten allerdings eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tixagevimab und Cilgavimab. Zur Wirkung des Antikörperpräparats bei den aktuell kursierenden Omikron-Varianten BA.4 und BA.5 liegen keine Daten vor.

Resorption: Nach intramuskulärer Injektion in die Glutealregion werden innerhalb von etwa sechs Stunden minimal schützende Serumkonzentrationen von Tixagevimab und Cilgavimab erreicht. Maximale Spiegel treten nach etwa zwei Wochen auf. Die mittleren Bioverfügbarkeiten betragen 68,5% für Tixagevimab und 65,8% für Cilgavimab.

Proteinbindung, Verteilung: Die Verteilungsvolumina der beiden Antikörper liegen im Bereich von 2,5 bis 2,7 Litern. Abgesehen von der Bindung an das SARS-CoV-2-Spike-Protein findet keine Proteinbindung statt.

Metabolismus: Tixagevimab und Cilgavimab unterliegen dem physiologischen Proteinkatabolismus zu kleineren Peptiden und einzelnen Aminosäuren, die in den Nährstoffpool übergehen.

Exkretion: Die medianen terminalen Eliminationshalbwertszeiten werden für Tixagevimab auf 89 und für Cilgavimab auf 84 Tage geschätzt.

Erwachsene und Jugendliche ab zwölf Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht erhalten 150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab. Die Applikation erfolgt in Form von zwei separaten, aufeinanderfolgenden intramuskulären Injektionen in zwei verschiedene Muskeln, vorzugsweise in die Gesäßmuskeln. Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Sicherheit und Wirksamkeit bei wiederholter Anwendung der Medikationen sowie für die Behandlung von Kindern unter zwölf Jahren wurden noch nicht geprüft.

Bei Überempfindlichkeit gegen Tixagevimab oder Cilgavimab besteht eine Kontraindikation.

Nach der Anwendung der beiden Antikörper Tixagevimab und Cilgavimab kommt es häufig zu Überempfindlichkeitsreaktionen. Gelegentlich treten injektionsbedingte Reaktionen auf.

Cytochrom-P450-Enzyme und hepatische bzw. renale Effluxpumpen sind nicht an der Clearance der Antikörper beteiligt, ebenso findet keine Bindung an Plasmaproteine statt. Daher wird die Wahrscheinlichkeit für Interaktionen des normalerweis nur einmalig angewandten Präparats als sehr gering eingeschätzt. Aufgrund von pharmakokinetischen Modellierungen geht man davon aus, dass weder die Applikation einer COVID-19-Impfung nach Anwendung von Tixagevimab und Cilgavimab noch eine Immunsuppression des Patienten einen relevanten Einfluss auf die Elimination der Antikörper hat.

Bei Patienten mit klinisch signifikanten Blutgerinnungsstörungen, beispielsweise aufgrund von Begleitmedikationen oder Thrombozytopenien, darf die intramuskuläre Injektion von Tixagevimab und Cilgavimab nur mit Vorsicht erfolgen. Wegen der Gefahr schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen sollte die Applikation der Antikörper unter Überwachung und Vorhandensein einer entsprechenden Notfallausrüstung stattfinden. Bei ersten Anzeichen ist die Injektion sofort abzubrechen und eine unterstützende Therapie einzuleiten. In der Zulassungsstudie kam es in der Tixagevimab-/Cilgavimab-Gruppe verstärkt zu koronaren Ereignissen wie z. B. Myokardinfarkten, etwas seltener zu Lungenembolien. Ein kausaler Zusammenhang mit der SARS-CoV-2-Präexpositionsprophylaxe konnte allerdings bislang nicht nachgewiesen werden. Möglicherweise handelt es sich um eine Häufung vorbestehender Risikofaktoren, die zu den Reaktionen im Verum-Arm führte. Bis zur Klärung der Befunde sollten Personen mit hohem Risiko für kardiovaskuläre oder thromboembolische Ereignisse nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Tixagevimab und Cilgavimab behandelt werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Symptomen wie Brustschmerzen, Dyspnoe, Unwohlsein, Schmerzen in einem Bein, Benommenheit oder Ohnmacht unverzüglich einen Arzt zu konsultieren. Die Präexpositionsprophylaxe mit dem Antikörperpräparat sollte vorzugsweise bei Personen stattfinden, die beispielsweise aufgrund von Vorerkrankungen keine COVID-19-Impfung erhalten können, sie stellt keinen Ersatz für eine Impfung dar.

IgG1-Antikörper wie Tixagevimab und Cilgavimab passieren die Plazentaschranke. Wegen nur sehr begrenzter klinischer Daten sollte die Anwendung bei schwangeren Frauen daher allenfalls nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Präklinische Studien zur Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt. In Gewebe-Kreuzreaktivitätsstudien war allerdings keine klinisch bedenkliche Antikörper-Bindung an fetales Gewebe feststellbar. Insbesondere in den ersten Tagen nach der Geburt gehen maternale IgG-Antikörper bekanntermaßen in die Muttermilch über. Da Tixagevimab und Cilgavimab ausschließlich auf das Spike-Protein von SARS-CoV-2 abzielen und nach oraler Einnahme durch den gestillten Säugling nur geringfügig systemisch resorbiert werden, ist die Anwendung des Antikörperpräparats nach entsprechender Indikationsstellung während der Stillzeit vertretbar.

150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab, jeweils in 1,5 ml Lösung

Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke

zwei Durchstechflaschen (eine enthält Cilgavimab, die zweite Tixagevimab), 2496,76 Euro, PZN 18052368

Präexpositionsprophylaxe einer Coronavirus-19-Erkrankung (coronavirus disease 2019, COVID-19) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab, angewendet als zwei separate, aufeinanderfolgende intramuskuläre Injektionen.

Überempfindlichkeit gegen Tixagevimab oder Cilgavimab

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (1,3%) und Überempfindlichkeit (1,0%).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.

Wenn Anzeichen und Symptome einer klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie auftreten, ist die Antikörper-Applikation sofort abzubrechen.

In der Zulassungsstudie traten bei den Teilnehmern im Verum-Arm mehr schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse auf als im Placebo-Arm (0,7% vs. 0,3%), insbesondere kam es zu koronaren Ereignissen wie Myokardinfarkten. Ein kausaler Zusammenhang mit der Medikation wurde bislang nicht bestätigt.

[1] Fachinformation zu Evusheld^®, Stand März 2022

[2] Levin MJ, Ustianowski A, De Wit S, Launay O et al. Intramuscular AZD7442 (tixagevimab-cilgavimab) for prevention of COVID-19. N Engl J Med 2022;386(23):2188-2200

[3] EPAR summary for the public. Evusheld^® Tixagevimab/Cilgavimab. EMA/173193/2022; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu