Bluthochdruck: AT1-Blocker mit günstigem Profil

AT₁-Rezeptorenblocker, vor einigen Jahren noch kritisch beäugt, haben sich inzwischen als erfolgreiches Wirkprinzip in der Hypertonietherapie etabliert. Ihr Wirkmechanismus klingt zunächst simpel: Sie hemmen die Bindung von Angiotensin II am AT₁ -Rezeptor. Doch das ist nicht ganz korrekt. Inzwischen hat sich nämlich herausgestellt, daß die Art der Blockade weit entfernt ist von kompetitiver Hemmung und "Schlüssel-Schloß-Prinzip". Die Antagonisten binden nämlich nicht an die gleiche Rezeptorstruktur wie Angiotensin II: Während der endogene Agonist selbst an der Außenstelle des Rezeptormoleküls andockt, binden Valsartan, Irbesartan und andere Substanzen dieser Stoffklasse an weiter innen liegende Domänen. Damit können sie auch von sehr hohen Angiotensin-II Konzentrationen nicht verdrängt werden. Die Bindung ist allerdings nicht irreversibel. Dieser Hemmechanismus wird derzeit mit dem "handlichen" Begriff "unsurmountable" bezeichnet, der oft noch unzutreffend mit nichtkompetitiv"übersetzt" wird. Er ist für die langandauernde Wirksamkeit der Sartane entscheidend mitverantwortlich und ermöglicht es, mit einer einmal täglichen Gabe den Blutdruck über 24 Stunden ausreichend zu senken.

AT₁-Blocker mit "gesunder" Kinetik.

Während der Wirkmechanismus der AT₁-Blocker vergleichbar ist, gibt es entscheidende Unterschiede im pharmakokinetischen Profil. Die neue Substanz Irbesartan, die hochselektiv an AT1 bindet, kann hier mit einem günstigen Profil aufwarten:

• Die Bioverfügbarkeit ist mit 60 bis 80% sehr hoch.
• Die Halbwertszeit von 11 bis 15 Stunden ermöglicht eine zuverlässige Blutdrucksenkung über 24 Stunden. Die zirkadiane Rhythmik des Blutdrucks wird nicht beeinflußt.
• 80% der Substanz werden über die Leber, 20% über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.
• Die Proteinbindung im Serum ist mit 90% vergleichsweise niedrig.

Keine klinisch relevanten Wechselwirkungen

Bei Irbesartan handelt es sich nicht um ein Prodrug, das erst in die wirksame Form verstoffwechselt werden muß, sondern um den Wirkstoff selbst. Der Hauptmetabolismus läuft dann über das Enzym Cytochrom P₄₅₀ 2C9. Auf andere P₄₅₀-Isoenzyme scheint die Substanz dagegen keinen signifikanten Effekt auszuüben. Dies verringert zusammen mit der geringen Plasmaeiweißbindung das Risiko für Wechselwirkungen. So wurden weder Interaktionen mit Warfarin und Digoxin noch mit Cimetidin, Ketoconazol oder Nifedipin beobachtet.

Klare Dosis-Wirkungs-Beziehung

Irbesartan wurde bislang an über 7500 Patienten in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Dabei zeigte sich eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung im therapeutischen Bereich zwischen 75 mg und 300 mg. Wird mit der Standarddosierung von 150 mg täglich therapiert, läßt sich bei bis zu 60% der Patienten der Blutdruck normalisieren, also ein diastolischer Blutdruck von unter 90 mm Hg erreichen. Diese Responderrate ist in der Hypertonietherapie vergleichsweise hoch. Die Wirkung tritt bereits nach acht bis zwölf Wochen ein. Irbesartan wird von den Patienten in der Regel ausgezeichnet toleriert - wie die meisten AT1-Blocker. Eine urikosurische Wirkung, wie sie für Losartan beschrieben ist, tritt bei keiner anderen Substanz dieser Klasse - und damit auch nicht bei Irbesartan - auf.

Gute Kombipartner: Diuretika

Bislang wurde die Wirksamkeit von Irbesartan über maximal zwölf Monate erfaßt. In diesen Langzeituntersuchungen konnte bei über 60% der Patienten eine Blutdrucknormalisierung (unter 90 mm Hg _dias. ) erreicht werden. Durch die Kombination mit anderen Antihypertensiva wurde dieses Ziel bei weiteren 22% der Probanden erreicht. Als gute Kombinationspartner von AT₁-Blockern gelten Diuretika. Dies kommt auch der therapeutischen Praxis entgegen, denn viele älteren Menschen sind auf eine Monotherapie mit Diuretika eingestellt. Reicht diese nicht mehr aus, kann der AT₁-Blocker sinnvoll ergänzt werden.