Morbus Alzheimer: Behandlung mit Arzneimitteln

Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste Ursache der Altersdemenz. In den letzten zwanzig Jahren konnten umfangreiche Kenntnisse zur Pathophysiologie gewonnen werden, wenn auch die zugrunde liegenden pathogenetischen Vorgänge noch nicht in allen Einzelheiten geklärt sind. Kennzeichnend für eine Alzheimer-Erkrankung ist die Bildung neuritischer Plaques und neurofibrillärer Knäuel, die aus veränderten Tau-Proteinen und Amyloid-beta-Proteinen entstehen und letztendlich zum Absterben der betroffenen Nervenzellen führen. An den degenerativen Prozessen sind genetische Mutationen (bislang konnten vier verschiedene Gene mit der Alzheimer-Erkrankung assoziiert werden), oxidativer Streß, Entzündungen und Veränderungen auf Neurotransmitterebene (vor allem eine verringerte cholinerge Erregungsübertragung im Gehirn) beteiligt. Aufgrund des multifaktoriellen Krankheitsprozesses sind auch die therapeutischen Ansätze unterschiedlich. Zur Zeit werden Cholinergika, Östrogene, Antioxidantien, Antirheumatika und MAO-Hemmer eingesetzt.

Cholinergika Die cholinerge Aktivität kann durch Acetylcholin-Vorstufen, cholinerge Agonisten und Cholinesterasehemmer verstärkt werden. Acetylcholin-Vorstufen wie Lecithin oder Cholin sind beim Morbus Alzheimer wirkungslos. Nichtselektive cholinerge Agonisten wie Bethanechol, Pilocarpin, Arecolin und RS-86 zeigen nur geringe Erfolge, rufen aber unerwünschte Wirkungen hervor. Der selektive Muscarinrezeptoragonist Xanomelin zeigt eine deutliche Verbesserung der Symptomatik, führt aber bei über der Hälfte der Patienten zu unerwünschten Wirkungen (vor allem Synkopen und gastrointestinalen Beschwerden). Bislang sind verschiedene Gruppen von Acetylcholinesterase-Hemmern getestet worden. Sie unterscheiden sich in der Art der Hemmung (reversibel, irreversibel), in ihrem Metabolismus und ihrer Gehirnselektivität:
• Die ersten positiven Ergebnisse wurden mit dem kurz wirksamen Cholinesteraseinhibitor Physostigmin erzielt.
• Tacrin (Cognex®) ist ein zentral aktiver, reversibler Acetylcholinesterase-Inhibitor. Dem heutigen Kenntnisstand zufolge scheint er zu einer milden, symptomatischen Verbesserung zu führen. Allerdings verursacht Tacrin bei rund einem Viertel der Patienten eine Erhöhung der Leberenzyme, was häufig zu einem Therapieabbruch zwingt.
• Mit dem Tacrinmetaboliten Velnacrin konnte kein Therapiefortschritt erzielt werden, da er eine hohe Hepatotoxizität aufweist.
• Donepezil (Aricept®) gehört einer neuen Generation von Acetylcholinesterase-Inhibitoren an. Er ist ein reversibler, hochselektiver Inhibitor für Acetylcholin im Zentralnervensystem und weist eine lange Plasmahalbwertszeit von 70 Stunden auf. In den bislang vorliegenden Studien verbesserte sich unter der Therapie mit Donepezil die Alzheimer-Symptomatik signifikant. Bei rund drei Prozent der behandelten Patienten traten unerwünschte Wirkungen wie Nausea, Erbrechen oder Diarrhöen auf; Donepezil wirkte nicht lebertoxisch.
• Zu den Acetylcholinesterase-Inhibitoren ENA-713 und Metrifonat liegen noch keine aussagekräftigen Ergebnisse vor.

Entzündungshemmende Stoffe Bei einer Alzheimer-Erkrankung treten im Gehirn vermehrt Entzündungsmarker auf. Ob diese aktiv an dem neurodegenerativen Prozeß beteiligt sind oder nur Epiphänomene darstellen, ist noch unklar. Durch nichtsteroidale Antirheumatika kann die Entzündung eingedämmt werden. Substanzen wie Indometacin verbesserten in mehreren Studien bei Alzheimer-Patienten die kognitiven Fähigkeiten. Problematisch ist die hohe Rate unerwünschter Wirkungen. Durch die Gabe selektiver COX-2-Hemmer könnten die unerwünschten Wirkungen jedoch reduziert werden.

Östrogene Verschiedene epidemiologische Studien haben gezeigt, daß Frauen, die postmenopausal Östrogene einnehmen, weniger häufig und weniger ausgeprägt an Alzheimer erkranken. In einer weiteren Studie mit Tacrin wurde festgestellt, daß bei Frauen, die zusätzlich Östrogene einnahmen, die Krankheit weniger ausgeprägt war und weniger rasch fortschritt als bei den Patientinnen, die nur Tacrin einnahmen. Nachdem auch experimentelle Studien den positiven Einfluß von Östogenen auf Verlauf und Häufigkeit einer Alzheimer-Erkrankung gezeigt haben, soll in umfangreichen Studien die Rolle von Östrogenen bei der Pathophysiologie und dem Krankheitsverlauf des Morbus Alzheimer genauer untersucht werden.

MAO-Hemmer und Antioxidantien Der MAO-Hemmer Selegilin erhöht die Catecholaminkonzentration und hemmt die oxidative Desaminierung; möglicherweise wirkt er als Radikalfänger auch neuroprotektiv. Einige Studien haben gezeigt, daß Selegilin kurzfristig zu einer Verbesserung der Alzheimer-Symptomatik führt, die langfristigen Ergebnisse waren hingegen enttäuschend. In einer zweijährigen Untersuchung wurde unter einer Therapie mit Selegilin und Alpha-Tocopherol ein verzögerter Krankheitsverlauf beobachtet.

Weitere Substanzen Monosialoganglioside (GM1) verstärken die zelluläre Antwort auf Nervenwachstumsfaktoren und können möglicherweise degenerative Neuronen wiederherstellen. Erste Studien waren jedoch nicht erfolgversprechend. Dasselbe gilt für Acetyl-l-Carnitin, das gleichfalls neuroprotektive Wirkungen aufweist.

Literatur Felician, O., et al.: Recent developments in the pathophysiology and pharmacotherapy of Alzheimer's disease: part I and II. Drugs of today 33, 555-562 und 665-671 (1997).