Leukotrien-Rezeptorantagonisten: Neue Nebenwirkung unter Asthmatherapie mit Zafi

Zafirlukast ist ein oral applizierbarer Leukotrien-Rezeptorantagonist zur Behandlung von leichtem bis mittelschwerem Bronchialasthma. In klinischen Studien wurden 6243 Patienten über 2479 Patientenjahre mit Zafirlukast behandelt. Die Therapie wurde gut vertragen und ging nicht häufiger als Plazebo mit unerwünschten Ereignissen, wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Infektionen oder erhöhten Leberwerten, einher.

Seit September 1996 in den USA zugelassen Im September 1996 wurde Zafirlukast in den USA zugelassen. Bereits in den ersten sechs Monaten wurde der Gebrauch auf etwa 40000 Patientenjahre geschätzt. Durch eine so weit verbreitete Anwendung eines neuen Arzneistoffs kommen auch seltene Nebenwirkungen und Nebenwirkungen in zuvor nicht damit behandelten Patientengruppen zutage.

Neue Nebenwirkungen bei acht Asthmapatienten Unter einer Therapie mit Zafirlukast entwickelten acht Asthmapatienten, die ihre orale Steroideinnahme abgesetzt oder reduziert hatten, ein neuartiges klinisches Syndrom. Bei den Patienten handelte es sich um sieben Frauen und einen Mann im Alter von 21 bis 59 Jahren. Als charakteristische Symptome traten Lungeninfiltrate, eine Vermehrung der eosinophilen Leukozyten im peripheren Blut (Eosinophilie) und eine Herzerkrankung (Kardiomyopathie) auf. Das Syndrom entwickelte sich drei Tage bis vier Monate nach Beginn der Zafirlukast-Einnahme und drei Tage bis drei Monate, nachdem die oralen Steroide abgesetzt worden waren. Nur eine Patientin nahm weiterhin eine niedrige Steroiddosis ein. Bei allen Patienten waren die Leukozyten und die eosinophilen Leukozyten krankhaft vermehrt. Sieben hatten Muskelschmerzen, sechs Fieber, sechs Sinusitis. Bei sechs Patienten ergaben Gewebebiopsien (Haut, Lunge, Herz oder Nerven) eine Infiltration eosinophiler Leukozyten. Bei allen Patienten wurde Zafirlukast abgesetzt und die orale Steroidtherapie wieder aufgenommen. Die Patientin, die bereits niedrige Dosen Steroid eingenommen hatte, bekam zusätzlich Cyclophosphamid. Unter der Behandlung besserten sich die meisten Befunde signifikant.

Allergisch bedingte Gefäßentzündung? Das Syndrom kann eine allergische Reaktion auf Zafirlukast sein. Solche allergisch bedingten Gefäßentzündungen durch Arzneistoffe sind allerdings sehr selten. Eine andere Hypothese geht davon aus, daß die Patienten bereits vor Therapiebeginn an einer Eosinophilen-Infiltrationsstörung litten. Bei solchen Syndromen können eosinophile Leukozyten über die Synthese von Bronchokonstriktoren wie Leukotrienen zu Bronchialasthma und über die Freisetzung toxischer kationischer Proteine zu anderen Organstörungen führen. Die bisher durchgeführte systemische Steroidtherapie hatte die Eosinophilen-Infiltration maskiert. Zafirlukast besserte die Asthmakomponente der Erkrankung und führte so zum Absetzen der Steroide. Dadurch kam die zugrundeliegende Eosinophilen-Störung mit ihren Einflüssen auf weitere Organe zum Vorschein. Für diese Hypothese spricht, daß nur Patienten mit zuvor steroidabhängigem Bronchialasthma das Syndrom entwickelten. Bei den Patienten könnte es sich um atypische Fälle (atypisch ist die Kardiomyopathie) eines Churg-Strauss-Syndroms handeln. Eine solche Eosinophilen-Störung könnte dann auch unter anderen Leukotrien-Rezeptorantagonisten in Erscheinung treten. Vorsichtshalber sollten alle Patienten mit zuvor steroidabhängigem Bronchialasthma bei Therapie mit einem Leukotrien-Rezeptorantagonisten sorgfältig auf neu auftretende Symptome beobachtet und auf die Eosinophilenzahl, Lungeninfiltrate und die Entwicklung einer Kardiomyopathie überwacht werden. Ob Steroide zur Behandlung des Syndroms ausreichen oder ob Cyclophosphamid (die Therapie des klassischen Churg-Strauss-Syndroms) die Ergebnisse verbessert, ist noch unklar.

Literatur Wechsler, M. E., et al.: Pulmonary infiltrates, eosinophilia, and cardiomyopathy following corticosteroid withdrawal in patients with asthma receiving zafirlukast. J. Am. Med. Assoc. 279, 455-457 (1998).