Neues Wirkprinzip in der MS-Therapie

Die MS - eine Autoimmunerkrankung

Die Multiple Sklerose (MS) ist ein chronische, entzündliche Erkrankung, die vor allem junge Erwachsene befällt. In Deutschland leiden etwa 120000 Menschen an dieser Autoimmunerkrankung.
Während normalerweise verschiedene Mechanismen dafür sorgen, daß die Zellen des Immunsystems gesunde körpereigene Strukturen und Organe "in Ruhe lassen", wird bei Autoimmunerkrankungen diese Selbsttoleranz durchbrochen - das hocheffektive Immunsystem richtet sich gegen das fälschlicherweise als "fremd" erkannte körpereigene Gewebe. Der Auslöser für diesen Verlust der Selbsttoleranz ist noch unklar, eine Rolle spielen beispielsweise Umwelteinflüsse und auch Viren.
Bei der Multiplen Sklerose richten sich sogenannte autoreaktive Zellen gegen verschiedene Moleküle, die in der Hüllschicht, dem Myelin, von Nervenfasern in Gehirn und Rückenmark lokalisiert sind und die für die Nervenleitung unabdingbar sind. Vor allem proinflammatorische TH1-Lymphozyten wandern in das zentrale Nervensystem ein und führen dort zu lokalen Zerstörungsreaktionen, an der auch inflammatorische Zytokine beteiligt sind.
Der Patient bemerkt eine solche Immunattacke gegen das Myelin, wenn wichtige Bahnsysteme, die beispielsweise für das Gehen oder das Sehen wichtig sind, betroffen werden. Er erleidet dann einen sogenannten akuten Schub, eine akute Verschlechterung neurologischer Funktionen. Je nach dem Ort der Schädigung treten unterschiedliche Ausfälle oder Lähmungen auf. Wie bei jeder Verletzung findet anschließend eine Wundheilung statt, die Funktionen bessern sich, der Schub bildet sich zurück. Meist wird nach einem Schub allerdings die volle Funktionsfähigkeit nicht wieder erlangt. Im Verlauf von immer wiederkehrenden Schüben akkumuliert der Betroffene Behinderungen in zahlreichen Systemen: Das Gehen wird schwerer, die kognitive Leistungsfähigkeit und die Ausdauer lassen nach, Störungen der Blasen-, Mastdarm- und Sexualfunktion treten auf, Gefühlsstörungen und Koordinationsstörungen sind bei lange bestehender Multipler Sklerose die Regel.
Bei etwa 85% der Betroffenen beginnt die MS mit Schüben und Verbesserungen (schubförmiger Verlauf), später werden die Schübe seltener. Bei einem Teil der Betroffenen schreitet die Verschlechterung im weiteren Verlauf ohne Verbesserungen fort (sekundär chronisch-progredienter Verlauf). Bei etwa 15% der Betroffenen findet sich diese schleichende Verschlechterung der Behinderung bereits von Anfang an (primär chronisch-progredienter Verlauf).

Schubförmige Multiple Sklerose - ab wann behandeln?

Durch verbesserte Labor- und Liquordiagnostik, neurophysiologische Diagnostik und durch verbesserte kernspintomographische Möglichkeiten kann die Diagnose "Multiple Sklerose" heute früher und sicherer gestellt werden als noch vor einigen Jahren. Die frühe Diagnosestellung würde einen frühen Therapiebeginn erlauben. Die Behandlung einer schubförmigen MS wird trotz Krankheitsaktivität jedoch oft sehr spät begonnen. Patienten mit sicherer schubförmiger Multipler Sklerose, die Krankheitsaktivität zeigen, d.h. zwei Schübe in den letzten beiden Jahren hatten, sollten auf eine immunmodulatorische Dauertherapie eingestellt werden.
Für einen frühen Behandlungsbeginn sprechen mehrere Gründe:

• Das Fortschreiten der Behinderung soll so lange wie möglich verzögert werden. Trotz aller Bemühungen um remyelinisierungsfördernde Therapien wird es auf absehbare Zeit nicht möglich sein, lange bestehende Behinderungen dramatisch zu bessern.
• Im Laufe der Erkrankung werden immer mehr verschiedene Epitope in das Immungeschehen einbezogen, d.h. als fremd erkannt, und damit wird das Immungeschehen weiter angeheizt.
• Durch den Einsatz von Immuntherapien, die die Progression der Behinderung verlangsamen, wird es möglich, Patienten länger im normalen Arbeitsprozeß und damit auch als Beitragszahler zu erhalten. Gesundheitsökonomische Daten sprechen dafür, daß die Hauptkosten der MS-Erkrankung nicht durch Medikamente, Krankenhausaufenthalte und Hilfsmittel entstehen, sondern durch Frühberentungen, Arbeitsunfähigkeiten, d.h. dadurch, daß MS-Patienten als Beitragszahler in die Sozialkassen ausfallen.

Glatirameracetat - ein neues Wirkprinzip

Die zentralen Therapieziele in der Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose sind die Schubreduktion und die Verlangsamung der Progression. Anerkannte Therapieprinzipien für diese Ziele sind Beta-Interferone und Glatirameracetat (Copolymer-1, Copaxone(r)), das jetzt in Deutschland neu eingeführt wird. Für intravenöse Immunglobuline liegen ebenfalls überzeugende Daten vor.
Durch die tägliche subkutane Injektion von 20 mg Glatirameracetat kann eine mittlere Schubreduktion um etwa ein Drittel erreicht und die Progression der Behinderung signifikant verlangsamt werden. Dabei profitieren alle Patienten von der Therapie mit Glatirameracetat; Patienten, die wenig behindert sind (bis 2,0 Punkte auf der sog. EDSS-Skala) profitieren etwas mehr als Patienten mit höhergradiger Behinderung. Daten aus kontrollierten Behandlungen über 5 Jahre belegen, daß die Wirksamkeit mit der Zeit zunimmt und daß das gute Sicherheitsprofil über die Zeit erhalten bleibt. Die ersten kernspintomographischen Daten sind ermutigend, aber zur Zeit kann keine sichere Aussage über die Wirksamkeit von Glatirameracetat auf die im Kernspintomogramm sichtbaren Läsionen gemacht werden. Eine entsprechende Doppelblindstudie soll diese Frage klären.

Deutliche Reduktion der Schubrate

In Deutschland wird derzeit eine offene Studie zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose mit Glatirameracetat an 545 Patienten durchgeführt, mittlerweile über drei Jahre. Die Zielpunkte waren vor allem die Arzneimittelsicherheit, weiterhin Schubrate sowie Progression der Behinderung im Vergleich zur "baseline" vor Studienbeginn. Zu Beginn der Studie lag der Altersmittelwert bei 35,7 Jahren, der mittlere EDSS der Patienten bei 2,9. 69% der Studienteilnehmer sind Frauen und 31% Männer.
Die mittlere jährliche Schubrate betrug in den beiden Jahren vor Therapiebeginn 1,6 pro Jahr und unter Glatirameracetat 0,78 pro Jahr, das entspricht einer Schubreduktion um 51%. In einer amerikanischen Doppelblindstudie mit 251 Patienten wurde eine Schubreduktion von 32% im Vergleich zu Plazebo nach einer Therapiedauer von 30 Monaten belegt. Nach sechs Jahren Behandlung liegt die Schubrate in der amerikanischen Studie im Mittel bei nur 0,16 pro Jahr. Patienten, die zu Beginn der Therapie jährlich 1,5 Schübe erlitten, haben nun einen Schub in einem Zeitraum von fünf Jahren.
Eine Halbierung der Schubrate im Vergleich zur Zeit ohne Therapie ist auch bei Interferon-Studien beschrieben und darauf zurückzuführen, daß die bessere Betreuung während der klinischen Studie per se zu einer Reduktion der Schubrate führt, außerdem nimmt die Schubrate mit der Zeit ab ("regression to the mean").
Von den Patienten der deutschen Studie, die mindestens 12 Monate behandelt wurden, hatten sich 17% um mindestens einen EDSS-Punkt gebessert, 8,5% um mindestens einen EDSS-Punkt verschlechtert, die anderen waren stabil. In der amerikanischen Studie waren 69,3% der Patienten neurologisch verbessert oder unverändert; ohne Behandlung hätten sich 67,6% verschlechtert.

Beta-Interferon oder Glatirameracetat?

Wie die Beta-Interferone eignet sich Glatirameracetat vor allem für Patienten mit relativ wenig Behinderungen in einem frühen Stadium der Erkrankung. Für die Anwendung bei Patienten mit chronisch-progredientem Krankheitsverlauf gibt es derzeit noch keine aussagekräftigen Studien. In der Wirksamkeit ist Glatirameracetat mit den Beta-Interferonen vergleichbar, die Anzahl der Schübe wird im Mittel um etwa 30% reduziert.
Wegen der sehr guten Verträglichkeit und dem Fehlen von grippeähnlichen Nebenwirkungen oder Temperaturerhöhungen ist Glatirameracetat besonders für Patienten geeignet, die empfindlich sind oder durch Erhöhungen der Körpertemperatur eine Zunahme der Behinderung erfahren. Auch für wenig behinderte Patienten, die ja besonders gut ansprechen, ist Glatirameracetat sehr gut geeignet.
Patienten mit hoher Krankheitsaktivität oder vielen akuten, d.h. kontrastmittelaufnehmenden Herden werden zur Zeit eher mit Beta-Interferon behandelt. Wenn bei einem Patienten die Beta-Interferon-Therapie versagt, ist Glatirameracetat die Substanz der Wahl.
Ein Nachteil von Glatirameracetat ist die täglich notwendige Injektion. Ob die Substanz auch in größeren Zeitabständen gespritzt werden kann, wurde bisher nicht untersucht. Die orale Applikation von Glatirameracetat wird derzeit in Tierstudien und in frühen klinischen Stadien beim Menschen getestet.

Wenig Nebenwirkungen

Glatirameracetat ist ein hydrophiles Polypeptid, das rasch zu Aminosäuren abgebaut wird. Die Substanz ist gut verträglich. Lokale Hautreaktionen an der Einstichstelle treten häufig auf (Rötung, Entzündung, Papeln, Juckreiz), diese werden auf lokale Histaminfreisetzungen zurückgeführt. Im Gegensatz zu Interferon beta-1b kam es nicht zu Hautnekrosen.
Bei zirka 23% der Patienten trat ein- oder mehrmals eine sogenannte "sofortige Postinjektionsreaktion" auf, die an eine Hyperventilation erinnert. Die Patienten bekommen unmittelbar nach der Injektion subjektiv Luftnot, Angst, Herzjagen, Thoraxengegefühl und Gesichtsrötung. Nach spätestens 20 bis 30 Minuten klingt diese Reaktion folgenlos ab. Für diese Reaktion könnten versehentliche intravenöse Injektionen in kleine Hautvenen verantwortlich sein.
Bei einigen Patienten kam es zu Lymphknotenschwellungen, deren Bedeutung noch unklar ist. Nur bei sieben von 545 Patienten wurde die Therapie aufgrund von "serious adverse events" abgebrochen. Zwei dieser Patienten brachen aufgrund von schweren mehrfach aufgetretenen sofortigen Postinjektionsreaktionen die Behandlung ab; ein Patient litt nach der Injektion unter Übelkeit, Erbrechen und Schwäche, die auf Glatirameracetat zurückgeführt wurden. Bei den anderen Therapieabbrechern wegen "serious adverse events" wurde kein Zusammenhang mit der Therapie gesehen. Insgesamt brachen 9% der Patienten die Studie wegen Nebenwirkungen (meist lokale Hautreaktionen) ab.
Es gibt keinerlei Hinweise, daß durch die Behandlung mit Glatirameracetat eine Veränderung an inneren Organen, Blutparametern, Urinparametern oder dem Blutdruck auftritt. Weltweit kam es bis jetzt unter einer Therapie mit Glatirameracetat zu 30 Schwangerschaften, teratogene oder abortive Wirkungen wurden dabei nicht beobachtet. Dennoch sollte die Behandlung vorsichtshalber abgebrochen werden, wenn eine Schwangerschaft eintritt.

Glatirameracetat

Glatirameracetat besteht aus einem polymerisierten Gemisch der vier wichtigsten Aminosäuren des myelinbasischen Proteins (MBP) im selben Verhältnis wie im Myelin: Glutamin, Lysin, Alanin und Tyrosin (1,4:3,4:4,2:1,0). Der Name Glatirameracetat leitet sich aus den Anfangsbuchstaben der Aminosäuren ab. Das hochpolare Gemisch verschiedener Polypeptide bindet an MHC-Proteine und beeinflußt die Immunreaktion, weil es das Autoantigen aus seiner Bindung an den MHC-Komplex und an spezifische Effektor-T-Zellen verdrängt. Als Folge erhöht sich beispielsweise die Zahl von spezifischen Suppressorzellen, welche die Entzündung im ZNS unterdrücken können. Glatirameracetat wirkt mild immunmodulatorisch und benötigt mindestens drei Monate, bis es wirkt. Da Glatirameracetat schnell zu Aminosäuren abgebaut wird, treten kaum systemische Nebenwirkungen auf.
Quelle
Prof. Dr. Kenneth P. Johnson, Baltimore/USA, Dr. Ariel Miller, Haifa/Israel, Dr. Dieter Pöhlau, Sundern, Fachpresse-Kolloquium Multiple Sklerose: "Auf zu neuen Ufern in der MS-Therapie", Rottach Egern, 29. Juli 1998, veranstaltet von Teva Pharma, Kirchzarten, und Hoechst Marion Roussel, Frankfurt/Main.
Dr. Bettina Hellwig, Stuttgart