T. Müller-BohnViren – eine neue Weltmacht (Be

Viren im Blut

Prof. Dr. Lutz Gürtler, Greifswald, beschrieb die Bedeutung von Viren im Blut, insbesondere bezüglich der Sicherheit von Bluttransfusionen und anderen Blutprodukten. Nach seiner Ansicht würde es voraussichtlich noch 50 Jahre dauern, bis Blut künstlich hergestellt werden könnte, so dass diese Sicherheitsfragen noch lange bedeutsam sein werden.

Zu den Sicherheitsmaßnahmen gehören verschiedene Inaktivierungsverfahren und der Test auf problematische Erreger bzw. die entsprechenden Antikörper. Die durchaus sinnvolle regionale Selektion von Spendern ist in der Praxis selten durchführbar. Weitgehend unbeachtet bei solchen Sicherheitsbewertungen bleiben weitverbreitete Viren, die fast jeder Mensch in sich trägt und dabei nicht oder nur selten daran erkrankt. Ein Beispiel hierfür bildet das Epstein-Barr-Virus, mit dem fast jeder Mensch infiziert ist.

Erhebliche Probleme bereiten dagegen Erreger mit hoher, aber keineswegs vollständiger Durchseuchung der Bevölkerung. Ein Beispiel ist das Zytomegalie-Virus, von dem etwa die Hälfte der Bevölkerung betroffen ist, das aber bei Schwangeren und Immunsupprimierten zu schwersten Komplikationen führen kann.

Das HIV stellt ein Beispiel für eine von Menschen verursachte Infektion dar, die ursprünglich auf Tiere begrenzt war. Derartige Fälle könnten sich wiederholen. So gebe es bereits etwa 400 Berichte, hauptsächlich aus dem Kongo, die auf eine Infektion von Menschen mit dem Affenpocken-Virus schließen lassen. Dies betrifft insbesondere Immunsupprimierte, d.h. AIDS-Patienten. Daher wurde beschlossen, die letzten Pockenviren nicht zu vernichten, was ursprünglich für das Ende dieses Jahres geplant war.

Ein Beispiel für die ständige Weiterentwicklung der Testverfahren für Blutkonserven bildet der zuerst in Deutschland eingeführte Test auf Flavi-Viren als Auslöser der Hepatitis C. Durch den modernen Nukleinsäuretest konnte die Wahrscheinlichkeit für eine Hepatitis-C-Infektion durch Blutkonserven von etwa 1 : 30000 auf 1 : 300000 gesenkt werden. Das Risiko einer Hepatitis-B-Infektion liegt dagegen bei etwa 1 : 50000. Aufgrund der Spenderselektion und der sonstigen Sicherheitsverfahren beträgt das Risiko einer HIV-Infektion durch eine Blutkonserve in Deutschland, Großbritannien und Skandinavien nur noch etwa 1 : 1 Million, in den USA und den Mittelmeerländern dagegen etwa 1 : 100000 und Afrika mit Test 1 : 1000, ohne Test aber 1 : 4. Doch nicht einmal eine Eigenblutspende ist als vollkommen sicher anzusehen.

Erreger, die wie Yersinia-Arten die Darmwand passieren können und bei 4 °C gut vermehrungsfähig sind, haben bereits zu tödlichen Sepsis-Fällen geführt. Das Risiko hierfür liegt bei etwa 1 : 5 Millionen.

Problematische Zukunftsaussichten

Unsicherheit droht zudem immer wieder von neu entdeckten Infektionskrankheiten, die nicht unbedingt nur durch Viren verursacht werden müssen. So wird beispielsweise die klassische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit nicht durch Blut übertragen. Doch ist die neue in Großbritannien aufgetretene Form, die bevorzugt jüngere Erwachsene befällt, offenbar aggressiver. Es wird angenommen, dass diese Infektion von Rindern auf den Menschen übertragen wird, obwohl eine der Toten Vegetarierin war. Ob diese Erkrankung durch Blut übertragbar ist, bleibt offen. Ebenso unbekannt ist das Risiko für diese Erkrankung, da die Inkubationszeit unbekannt ist und ein Nachweis erst klinisch nach Ausbruch der Erkrankung möglich ist. Als Konsequenz aus diesen Unsicherheiten dürfen beispielsweise die in Deutschland stationierten britischen Soldaten hier kein Blut mehr spenden. Praktikable Inaktivierungsverfahren können den Erreger nicht eliminieren.

Eine andere Zukunftsentwicklung bietet gleichermaßen Chancen und neue Probleme. So zeichnet sich bei immer mehr Krankheiten ab, dass diese durch pathogene Erreger verursacht oder ausgelöst werden. Dies bietet einerseits neue therapeutische Ansatzmöglichkeiten, stellt aber auch die Testung von Blutkonserven vor neue Herausforderungen, da auf immer mehr Erreger zu testen wäre. Beispiele für solche Krankheiten könnten Morbus Crohn, Asthma, Multiple Sklerose und der gesamte rheumatische Formenkreis sein. Für Morbus Hodgkin ist mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Virus verantwortlich. Für Atherosklerose werden Chlamydien als Auslöser diskutiert, und auch Diabetes Typ 1 könnte durch Viren ausgelöst werden.

Allgegenwärtig: Herpesviren

Prof. Dr. Peter Wutzler, Erfurt, ging speziell auf die humanpathogenen Herpesviren und ihre Erkrankungen ein. Alle diese Viren sehen mikroskopisch etwa gleich aus, kommen weltweit vor und bleiben nach der Infektion lebenslang im Körper, wobei sich die Latenzorte der verschiedenen Erreger teilweise unterscheiden. Mit den wichtigsten Herpesviren haben die weitaus meisten Menschen irgendwann in ihrem Leben Kontakt. Das therapeutische Problem liegt in der engen Verflechtung von Virus und Wirtszelle.

Die entscheidende Trendwende für die Therapie stellte die Entwicklung von Aciclovir dar, das zu einem Kettenabbruch in der Virusnukleinsäure führt und damit die Vermehrung des Virus hemmt. Es ist dabei in therapeutischen Dosen weder toxisch noch genotoxisch und verteilt sich zudem gut im Körper. Aciclovir bildet das Mittel der Wahl zur Therapie schwerer Infektionen mit dem Herpes-simplex-Virus (HSV) oder dem Varizella-zoster-Virus (VSV). Bei Herpesenzephalitis stellt es die einzige Therapie dar. Gegen neonatalen Herpes sollte es sogar bereits bei Verdacht auf diese Infektion eingesetzt werden. Denn der neonatale Herpes führt stets zum Tod oder zu schwersten Schädigungen des Kindes. Aciclovir ist hingegen auch in der Schwangerschaft gut verträglich. Doch ist es bei oraler Anwendung nur zu ca. 10 bis 20% bioverfügbar. Für eine zuverlässige Therapie schwerer Infektionen muss Aciclovir daher alle acht Stunden intravenös verabreicht werden. Gegen banalere Herpesinfektionen ist auch eine orale Therapie möglich, doch bietet sich hier bevorzugt Valaciclovir an. Dieser L-Valinester des Aciclovir wird erheblich verlässlicher biotransformiert und zu Aciclovir metabolisiert.

Nach Darstellung von Wutzler konnten die bisher vorliegenden Studien jedoch nicht beweisen, dass Aciclovir bei äußerlicher Anwendung gegen Lippenherpes wirkt. Hier führe allein Penciclovir zu einer Verkürzung des Rezidivs um durchschnittlich 0,7 Tage. Doch betrage die Placebowirkung bei dieser Indikation immerhin 40%.

Herpes zoster

Das VSV löst bei der Erstinfektion Windpocken und bei der endogenen Reaktivierung den Zoster aus. Ausschlag und Schmerzen beim Herpes zoster sind zumeist scharf auf ein bestimmtes Dermatom begrenzt, in dessen Nerven das Virus lokalisiert ist. Doch bei Immunsupprimierten kann die Infektion sich ausbreiten, was stark lebensbedrohlich ist. Aber auch bei immunkompetenten Patienten ist eine Therapie geboten, um die langwierige und sehr schmerzhafte Komplikation der Post-Zoster-Neuralgie zu vermeiden. Hierfür sollte die Therapie innerhalb von 72 Stunden begonnen werden.

Neben den Immunsupprimierten sollten daher zumindest die folgenden Patientengruppen bei einer Zoster-Erkrankung unverzüglich antiviral behandelt werden:

• Patienten über 50 Jahre,
• Zoster im Kopfbereich,
• kutaner Befall in mehr als einem Segment oder mit aberrierenden Bläschen,
• Patienten mit hämorrhagischen Läsionen,
• Zoster im Schleimhautbereich.

Gegen VSV sind in Deutschland Aciclovir, Famciclovir, Valaciclovir und Brivudin zugelassen. Famciclovir ist der Diacetylester von Aciclovir und weist den gleichen Wirkungsmechanismus auf. Brivudin wirkt in vitro etwa 500 bis 1000-fach stärker als Aciclovir gegen VSV.

Zytomegalie-Virus

Eine Infektion mit dem Zytomegalie-Virus (CMV) verläuft in vielen Fällen symptomlos, doch kann sie bei Transplantierten zur Organabstoßung führen. Bei Schwangeren drohen schwerste Missbildungen und in 20 bis 30 % der Fälle der Tod des Kindes. Das Risiko hierfür liegt mit 1 : 1000 bis 2000 bezogen auf alle Schwangerschaften relativ hoch. Zur Therapie bieten sich das nephrotoxische Foscarnet oder das stark genotoxische Ganciclovir an. Hier ist eine sorgfältige Risikoabwägung erforderlich. Cidofovir wird dagegen nur bei der CMV-Retinitis eingesetzt. Ein Sulfonamid-Derivat gegen das CMV wurde von Bayer in den USA vorgestellt und könnte voraussichtlich in etwa zwei Jahren einsetzbar sein.

"Exoten" auch in der Heimat

Einen starken Kontrast zu den nahezu ubiquitären Herpesviren stellen neue und neuentdeckte Virusinfektionen dar, die teilweise noch recht unbekannt sind. Über solche Erreger berichtete Prof. Dr. Renate Mentel, Greifswald, unter dem Titel "Emerging Infektionskrankheiten". Hierunter werden Infektionskrankheiten verstanden, deren Inzidenz sich erhöht hat oder sich kurzfristig erhöhen könnte. Dies können neu entdeckte Krankheiten, neu erkannte Erreger oder vergrößerte geographische Ausbreitungen sein. So wird die Entdeckung neuer Hepatitisviren erwartet, da noch nicht alle Hepatitiden zu klassifizieren sind. Rotaviren scheinen nicht nur im Kleinkindesalter für Gastroenteritiden verantwortlich zu sein und gewinnen daher wachsende Bedeutung.

Manche rätselhaft erscheinende Erkrankung mag auf ein Virus zurückgehen, dessen Relevanz oft nicht erkannt und auf das daher nicht getestet wird. So kommt beispielsweise das Hanta-Virus auch in gemäßigten Breiten vor. Es existiert in verschiedenen Typen, die durch unterschiedliche Spezies kleiner Nagetiere übertragen werden.

Infektiös sind Kot und Urin der Nager, so dass eine Ansteckung durch Liegen im Gras möglich ist. Die Viren werden dabei als Aerosol eingeatmet. Die verschiedenen Typen befallen bevorzugt die Nieren oder die Lunge. In den USA existieren Typen mit einer Letalität von bis zu 50%, während die Formen in Westeuropa und Skandinavien nur in weniger als 1% der Fälle tödliche Verläufe nehmen. Doch diese Erkrankungen können sehr langwierig verlaufen. Immerhin weisen 2% der getesteten Personen in Mecklenburg-Vorpommern Antikörper gegen Hanta-Viren auf, was einen Eindruck von der Verbreitung des Virus geben mag.

Daneben werden ständig neue pathogene Viren entdeckt. In diesem Jahr wurden beispielsweise das Ljungan- und das Nipah-Virus als neue Bezeichnungen publiziert. Das Ljungan-Virus ist nach einem Fluss in Schweden benannt. Es hat dort bei Orientierungsläufern zu Myocarditis-Fällen geführt. Die Erkrankung stellt eine Zoonose dar, deren Reservoir in Sandwühlmäusen liegt. Das Nipah-Virus ist ein Paramyxovirus, das schwere Schmerzen in Kopf und Muskulatur auslöst.

Krankheitsfälle sind in Australien, Singapur und Malaysia beschrieben. Unter den Erkrankten in Malaysia betrug die Letalität über 30%. Das Virus befällt neben Menschen auch Hunde, Pferde und Schweine und wird durch nicht-blutsaugende Fledermäuse übertragen. Aufgrund solcher Erfahrungen sollten die Fachkreise nach Auffassung von Mentel auch aufmerksam gegenüber solchen Erkrankungen sein, die nicht im Vordergrund des Interesses stehen.

Bekannte Viren in exotischen Ländern

Nach diesen zum Teil nur vermeintlich "exotischen" Krankheiten ging Dr. Michael Lawrenz, Rostock, auf die typischen Infektionen der Reiseländer ein. Zu den wichtigsten Prophylaxemaßnahmen gehört die Gelbfieber-Impfung, die bei Reisen zwischen den 17. Grad nördlicher und südlicher Breite auf dem amerikanischen oder dem afrikanischen Kontinent indiziert ist. Die Lebendimpfung stellt einen sehr sicheren Schutz gegen das lebensgefährliche Gelbfieber dar.

Dagegen steht bisher keine Impfung gegen das ebenfalls durch Mücken übertragene Dengue-Fieber zur Verfügung. Dies gehört zu den häufigsten Infektionskrankheiten, ist aber bei der Erstinfektion nur selten bedrohlich. Doch existieren vier Serotypen des Dengue-Fiebers, die geographisch unterschiedlich verbreitet sind. Nach der Infektion mit einem Subtyp kann eine erneute Infektion mit einem anderen Typ zu hämorrhagischem Fieber oder Schock mit hoher Letalität führen. Hierin liegt auch das Problem der Impfstoffentwicklung begründet. Wenn die Impfung nicht gleichzeitig gegen alle Serotypen schützt, könnte sie bei einer Infektion mehr schaden als nutzen.

Weitere gefährliche Viren in den Tropen sind Lassa, Ebola und das Marburg-Virus. Doch haben sie kaum Bedeutung für die Reisemedizin. Vom Tollwut-Virus sind inzwischen sieben Serotypen bekannt. Typ 5 und 6 werden vorwiegend durch europäische Fledermäuse übertragen und haben auch in vermeintlich tollwutfreien Ländern schon zu Infektionen bei Nutztieren geführt, z. B. bei einem Schaf in Dänemark. In Entwicklungsländern geht dagegen ein hohes Risiko von streunenden Hunden aus, die das Virus schon einige Tage vor Ausbruch der Erkrankung ausscheiden können. Das Virus dringt durch die verletzte Haut oder durch die unverletzte Schleimhaut ein. Bei entsprechendem Reiseverhalten kann durchaus eine Tollwutimpfung zur Prophylaxe angebracht sein.

Eine Impfung gegen Hepatitis A ist für alle Reisen südlich der Alpen oder östlich der Oder anzuraten. Wenn die Krankheit auch nicht chronifiziert, so endet sie doch in 0,2% der Fälle tödlich. Bei über 50jährigen steigt die Letalität sogar auf 2,9%. Dagegen ist die Hepatitis-B-Impfung weniger als Reiseimpfung anzusehen. Das Hepatitis-B-Virus ist jedoch weitaus virulenter als das HIV. Es wird in 80% der Fälle durch Sexualverkehr und sonst durch Blut oder Blutprodukte übertragen.

Tumorerkrankungen durch Viren

Doch können Viren nicht nur klassische Infektionskrankheiten verursachen, sondern auch die Bildung von Tumoren auslösen oder zumindest an der Auslösung mitwirken. Die möglichen Mechanismen erläuterte Prof. Dr. Herbert Pfister, Köln. So sollen virale Onkogene zunächst die Etablierung und Vermehrung des Virus ermöglichen, doch können sie im Wirtsorganismus die Tumorbildung auslösen. Außerdem kann virale Nukleinsäure, die in das Wirtsgenom eingeschleust wird, dort Proto-Onkogene aktivieren oder Tumorsuppressorgene zerstören. In solchen Fällen ist der Erreger später in den Tumorzellen nicht mehr unbedingt nachweisbar. Daneben können Viren das Immunsystem schwächen und so indirekt die Zerstörung maligner Neubildung durch die körpereigene Abwehr verhindern.

Ein besonders überzeugendes Beispiel für diese Zusammenhänge bildet das Zervixkarzinom. In einer Studie wurden bei 99,7% der untersuchten Zervixkarzinome Papillomviren gefunden. Papillomviren gelten daher als "notwendiger" Faktor für die Entstehung von Zervixkarzinomen. Als diagnostischer Faktor oder Hinweis auf ein Risiko ist ein Test auf Papillomviren jedoch nur bedingt geeignet. So kommen Papillomviren bei über 50 % der sehr jungen Frauen, aber nur noch bei etwa 10 % der 30-jährigen Frauen vor. Da eine gezielte antivirale Therapie nicht verfügbar ist, würde ein Screening bei jungen Frauen daher nur verunsichern. Mit zunehmendem Patientenalter kann die virale Diagnostik aber die Zytologie unterstützen.

Therapeutische Perspektiven

Doch bietet der Zusammenhang zwischen Tumorentstehung und Virusinfektion möglicherweise einen therapeutischen Ansatz. Theoretisch sollte die Verhütung der Infektion die Tumorentstehung verhindern. Hierzu bietet sich eine aktive Immunisierung an, die zur Bildung von Antikörpern führt. Gegen die Papillomviren ist eine Impfung mit den Strukturproteinen des Virus im Tierversuch erfolgreich, doch stellt die Vielzahl der Virustypen ein großes Problem dar. Daneben bietet sich die Immuntherapie als Behandlungskonzept an. Dabei wird die Auflösung von Tumorzellen durch zellvermittelte zytotoxische Immunität angestrebt. Dies setzt ein funktionierendes Immunsystem voraus und bietet daher allenfalls Optionen für frühe Erkrankungsstadien. Bisherige Untersuchungen an Mausmodellen bestätigen die Möglichkeit eines solchen Konzeptes im Einsatz gegen Papillomviren.

Bei anderen Viren sind jedoch bereits praktische Erfolge zu verzeichnen. So kann die perinatale Hepatitis-B-Infektion durch simultane aktive und passive Immunisierung verhindert werden. Diese Infektion weist ein hohes Risiko für eine spätere Chronifizierung und die Entstehung einer Leberzirrhose und letztlich eines Leberzellkarzinoms auf.