O. Kayser, R. H. MüllerPharmazeutische Biotechnolog

Fortschritt durch Wandel

Dieser Beitrag unternimmt den Versuch, in ausgewählten und prägnanten Beispielen wesentliche Charakteristika der Pharmazeutischen Biotechnologie als einer neuen pharmazeutischen Disziplin zu beleuchten. Beispiele wichtiger Arzneimittel und Verfahrenstechniken zeigen die hohe Aktualität des Faches. Da die Studiengänge an Universitäten noch zu sehr auf die jeweiligen fachspezifischen Zwecke und Erfordernisse ausgerichtet sind, bietet sich hier eine Chance, die Pharmazie mit einer zukunftsträchtigen Schlüsseltechnologie zu bereichern. Es ist nicht sinnvoll, die Pharmazeutische Biotechnologie in einer bereits bestehenden pharmazeutischen Disziplin zu verankern, sondern sie muss organisatorisch eigenständig sein.

Tradition und Zukunft

Nicht erst seit Einführung der rekombinanten Insuline muss sich der Apotheker mit biotechnologischen Verfahrenstechniken im Rahmen der Arzneistoffproduktion auseinandersetzen. Erinnert sei an die seit mehr als 50 Jahren erfolgreich angewandte Fermentationstechnik zur Gewinnung von Antibiotika. Die eigentliche Dynamik und die vielfältigen Einsatzmöglichkeiten der Biotechnologie in der Pharmazie sind jedoch erst im letzten Jahrzehnt deutlich geworden. Zugleich warf sie auch gesellschaftliche Fragen auf (Akzeptanz einer neuen Technik, behördliche Zulassung, Sicherheitsfragen).

Definitionen von Biotechnologie

Biotechnologie erweist sich immer mehr als eine Schlüsseltechnologie bei der Suche nach neuen Arzneistoffen, Impfstoffen und Diagnostika. Seit Einführung der traditionellen Fermenter- Biotechnologie von Pilz- und Bakterienkulturen zur Gewinnung von Antibiotika bis in die siebziger Jahre ist durch den Einsatz moderner molekularbiologischer Arbeitstechniken aus der klassischen Biotechnologie eine äußerst multidisziplinäre High-Tech-Wissenschaft mit hohem Marktpotenzial geworden.

Bis vor 20 Jahren war die traditionelle Biotechnologie eine nicht sonderlich bekannte, geschweige denn alltägliche Disziplin. Biotechnologische Forschung fand durchweg in verfahrenstechnischen Abteilungen chemischer Betriebe statt, und an den Universitäten gab es in den Fächern Chemie und Biologie das Fach Biotechnologie nur als Schwerpunkt für interessierte Studenten.

Der multidisziplinäre Charakter (vgl. Abb. 1) erklärt, warum es heute keine eindeutige Definition für den Begriff "Biotechnologie" gibt. Die erste Definition stammt aus dem Jahr 1917 von dem ungarischen Techniker Ereky, der ein von ihm entwickeltes Verfahren zur Massenproduktion von Schweinen als "Biotechnologie" beschrieb [1]. Es verwundert nicht, dass "Biotechnologie" in den nachfolgenden Jahrzehnten für verschiedene Wissenschaftler unterschiedliche Bedeutungen hatte.

Mit der Ausgabe der ersten biotechnologischwissenschaftlichen Zeitschrift "Biotechnology and Bioengineering" wurde 1962 eine vereinheitlichte Definition gegeben, und das Römpp-Lexikon der Chemie definiert Biotechnologie 1996 wie folgt [2]: Biotechnologie ist per definitionem eine anwendungsorientierte Wissenschaft der Mikrobiologie und Biochemie in enger Verbindung mit technischer Chemie, Verfahrenstechnik und Apparatebau. Sie behandelt den Einsatz biologischer Prozesse bei technischen Verfahren und industrieller Produktion. Ausgenommen von dieser Definition sind der Bereich Medizintechnik, die Manipulation am Erbmaterial und die Gentechnologie.

Hauptarbeitsrichtungen

Die Hauptarbeitsrichtungen der Biotechnologie liegen in den Bereichen

• Fermentertechnik (z.B. Gewinnung von Antibiotika, Fruchtsäuren, Lebensmittelzusätzen),
• Zellkulturtechnik (z.B. Gewinnung rekombinanter Proteine aus Mikroorganismen, Starterkulturen),
• Enzymproduktion (z.B. Waschmittelenzyme),
• Abwasserreinigung,
• Starterkulturen in der Lebensmittelproduktion,
• Pharmazeutische Biotechnologie.

Moderne Biotechnologie stellt heute eine Wissenschaft dar, die ihren Ursprung in den klassischen Fächern der Biologie und Chemie verlassen hat. Sie hat sich ebenso wie andere moderne Forschungsrichtungen – Immunologie, Molekularbiologie, Gentechnologie, Biochemie oder Bioverfahrenstechnik – etablieren können.

Neben den Naturwissenschaften dürfen die Einflüsse aus den Ingenieurwissenschaften nicht unerwähnt bleiben. Vom einfachen Schüttelkolben bis zur großtechnischen Anlage hängt die Qualität entscheidend von der Kontrolle der Kulturbedingungen ab. Ohne den Einsatz der Mikroelektronik, Chemischer Verfahrenstechnik und Maschinenbau wäre die Massenproduktion von chemischen Substanzen und speziellen Arzneistoffen mit hoher Qualität undenkbar.

Begriffsbestimmung der Pharmazeutischen Biotechnologie

Der Begriff "Pharmazeutische Biotechnologie" kennzeichnet die modernste Ergänzung der traditionellen Biotechnologie. Schon vor der Produktion der Penicilline oder rekombinanter Proteine haben die Menschen unbewusst biotechnologische Verfahren vor ihrem pharmazeutischen wie auch medizinischen Hintergrund genutzt: Bereits seit alters her werden in allen Kulturkreisen bakteriell infizierte Wunden mit Schimmelpilzen behandelt [3], wobei es sich hier wahrscheinlich schon um Penicillium notatum-Kulturen handelte [3].

Bei der Begriffsbestimmung geht es um nichts Geringeres als die Möglichkeit, klassische biotechnologische Techniken zur Herstellung von Arzneistoffen und Diagnostika sowie zur Entwicklung neuer pharmazeutischer Verfahren zu nutzen (Abb. 2).

Die Erweiterung der traditionellen Biotechnologie mit molekularen Verfahren der Gentechnologie, neuen Fermentationstechnologien und Herstellung heterologer Proteine in eukaryontischen Zellen haben immense Auswirkungen auf klassische pharmazeutische Disziplinen wie beispielsweise Wirkstofffindung, pharmakologisches Screening, Impfstoffentwicklung und Arzneistoffsynthese. Kombiniert mit Arbeitstechniken anderer Subdisziplinen, wie beispielsweise Gentechnik, entstanden aber auch neue Disziplinen wie die "Molekulare Biotechnologie". Sie sind durch Schlagworte wie

• Produktion rekombinanter Proteine,
• Transgene Tiere (ein aus einer manipulierten Eizelle herangewachsenes Tier, bei welchem ein Fremdgen mittels Gentransfer in das eigene Genom integriert wurde) [4] und
• Gen Pharming charakterisiert.

Beim "Gen Pharming" werden pharmazeutisch interessante Gene in das Genom von Nutztieren inseriert. Durch Promotoren, die im Brustdrüsengewebe spezifisch aktiv werden, und einer mit dem zu exprimierenden Gen fusionierten Signalsequenz erfolgt die Sekretion größerer Mengen des gewünschten Produktes in die Milch [5].

Marktpotenziale

Der Großteil der auf dem Markt befindlichen Arzneistoffe sind niedermolekulare Substanzen, die synthetisch hergestellt oder aus biologischen Quellen (Pflanze, Mikroorganismus) isoliert und gegebenenfalls chemisch modifiziert werden. Neben ihnen ist seit Jahren eine Zunahme höhermolekularer Wirkstoffe zu beobachten, die meist durch biologische Produzenten (Bakterium, Pilz, Säugerzelle) gewonnen werden und von ihrer chemischen Natur meist rekombinante Proteine, Vakzinen oder monoklonale Antikörper darstellen [6]. Zwar sind aus dieser Gruppe, im Vergleich zu den klassischen Wirkstoffen, erst wenig Arzneimittel zugelassen, aber im Zuge der rasanten Fortschritte im Bereich der Molekularbiologie und Gentechnik wird ihre Zahl zunehmen. Beispiele für heute auf dem Markt befindliche biotechnologische Pharmaka sind rekombinantes Interferon alfa-2a (Roferon®-A), Interferon beta (Betaferon®), Insulin human (Huminsulin®), Alteplas (tPA, Activase®) und Filgrastim (G-CSF, Neupogen®) [7].

Die wirtschaftliche Bedeutung des Arzneimittelsektors in der Biotechnologie sollen einige Zahlen aus den USA verdeutlichen (Abb. 3). Mit 10 Milliarden US-Dollar Umsatz nahm dort der Gesundheits- und Pharmabereich schon 1990 eine zentrale Stellung ein. Große Anteile an dieser Summe hatten Antibiotika, monoklonale Antikörper und Impfstoffe, deren Marktpotenziale in den nächsten Jahren relativ konstant blieben.

Durch die Einführung genetisch veränderter Wirkstoffe ist aber der Gesamtanteil der Pharmaka im Laufe dieses Jahrzehnt deutlich gestiegen. Gentechnisch gewonnene Arzneimittel konnten ihren Markanteil von 1990 bis 1995 auf 9 Milliarden US-Dollar verdreifachen, und bis zum Jahr 2000 ist eine weitere Verdreifachung zu erwarten [6]. Weltweit sind 1996 insgesamt 35 Arzneimittel mit genetisch veränderten Wirkstoffen zugelassen, bis zum Jahr 2002 werden aber schätzungsweise schon 200 neue Substanzen in der klinischen Erprobung sein, was zukünftige Marktpotenziale erahnen lässt.

Pharmazeutische Biotechnologie – eine neue multidisziplinäre Disziplin in der Pharmazie

Pharmazeutische Biotechnologie auf rationaler Basis hat ihre historischen Anfänge (s. Tab. 1) in der Produktion pharmazeutisch wichtiger Produkte wie Ascorbinsäure und Biotransformationen von Naturstoffen (Cholesterol, Stigmasterol). Mit der Entdeckung des Penicillins aus Kulturisolaten von Penicillium notatum-Stämmen durch Fleming 1928 und seit seiner industriellen Herstellung ab 1943 entstand fast schlagartig eine pharmazeutisch-biotechnologische Forschung, die primär die Produktionssteigerung eines mikrobiell produzierten Arzneistoffes, des genuinen Penicillin G, zum Ziel hatte. Gerieten durch die Bedeutung der Penicilline andere pharmazeutisch wichtig Stoffe zu dieser Zeit in den Hintergrund, so war ferner die Entdeckung weiterer Antibiotikagruppen wie der Tetracycline (1948) oder des Streptomycins als ein hochaktives Antituberkulotikum nicht weniger spektakulär.

Mikroorganismen sind nicht nur potente Antibiotika-Produzenten, auch heute wichtige Therapiestandards zur Behandlung verschiedener Krankheiten sind mikrobiellen Ursprungs [8]. Um nur einige wenige zu nennen: Compactin und Pravastatin aus Penicillium sp. zählen zu den HMG-CoA-Reduktasehemmen, die Mitte der siebziger Jahre entwickelt wurden [9]. Ivermectin aus Streptomyces sp., das Ende des gleichen Jahrzehnts entwickelt wurde, war in den achtziger Jahren der meist verkaufte Arzneistoff in der Veterinärparasitologie [10].

Die Entdeckung der monoklonalen Antikörper durch Milstein und Kohler 1975 und die Kommerzialisierung der Polymerase-Kettenreaktion (engl. PCR) in den neunziger Jahren waren ebenfalls Meilensteine für pharmazeutische Anwendungen. Wurden monoklonale Antikörper in erster Linie für diagnostische Verfahren genutzt, fand diese Technik in der Pharmazeutischen Technologie reges Interesse, um Drug-Targeting-Effekte in der Zytostatikatherapie zu optimieren [11].

Nach Einführung molekularbiologischer Methoden in den siebziger Jahren zeigte die biotechnologische Forschung einen rasanten Fortschritt, der zu in sich eigenständigen Arbeitsfeldern in den Subdisziplinen führte. Mit der unausweichlichen Spezialisierung ergab sich das Bedürfnis, Biotechnologieüber die Forschungsrichtung zu definieren, die sie nutzte, um fachspezifische Fragestellungen zu bearbeiten. So haben biotechnologische Fragestellungen im Bereich der Agrarwissenschaft und Pharmazie noch einige Gemeinsamkeiten, die auf einen gemeinsamen Ursprung schließen lassen; jedoch sind solche Analogien zwischen der Pharmazie und der Abwasserbehandlung in der Umwelttechnik schwerer zu erkennen.

Die Pharmazeutische Biotechnologie hat die Chance, sich in Konkurrenz mit benachbarten Forschungsgebieten wie der Molekularen Biotechnologie oder Bioverfahrenstechnik klar abzugrenzen und zu definieren. Ihre Eigenständigkeit gründet sich wesentlich auf:

• Produktion von Wirkstoffen aus genetisch unveränderten Organismen (Bakterium, Pilz, Pflanzenzellkultur),
• Fermentation genetisch veränderter Mikroorganismen zur Gewinnung rekombinanter Proteine,
• Nutzung von Mikroorganismen als biologische Quelle neuer Wirkstoff-Leitstrukturen, Wirkstoffsuche und -detektion aus Kulturüberständen im industriellen High-Throughput-Screening,
• Herstellung und Produktion monoklonaler Antikörper und Impfstoffe zur Therapie und als Diagnostika,
• Produktion von Proteinen für molekulare Testsysteme und 3D-Strukturuntersuchungen von Enzymen und Rezeptorproteinen,
• Biotransformation von Stoffen,
• Herstellung gewebsspezifischer Moleküle und Arzneiformen (Drug Targeting),
• Herstellung und Veredlung von Lebensmittelzusätzen, pflanzlichen und tierischen Produkten.

Je mehr die physiologischen Vorgänge in Wirkstoffproduzenten – seien es Mikroorganismen oder höhere Zellen – auf molekularer Ebene verstanden werden, umso mehr neue Ansätze kommen hinzu, um klassische pharmazeutische Probleme effektiv zu lösen. So wird die Pharmazeutische Biotechnologie das Wirkstoffscreening beschleunigen, der Einsatz rekombinanter Proteine wird neue pharmakologische Testsysteme auf subzellulärer Ebene ermöglichen, und die Verfügbarkeit hoher Mengen hochreiner Proteine (Enzyme, Rezeptoren) kann neue Wege in der Aufklärung von Wirkmechanismen aufzeigen. Das Screening nach neuen Wirkstoffen, wie es heute schon für Pflanzen systematisch betrieben wird, kann auf den fast unendlichen Pool an Mikroorganismen ausgedehnt werden. Wirkstoffsynthesetechniken können bereichert werden durch Biotransformationsreaktionen, die umweltfreundlich in wässrigem Milieu bei niedrigen Temperaturen ohne organische Lösungsmittel mit zum Teil sterischer Selektivität ablaufen.

Kompetenz als Arzneimittelfachmann ausbauen

Biotechnologische Verfahrenstechniken sind im Rahmen der gesamten Arzneistoffentwicklung und damit in der Pharmazie unverzichtbar. Wie in anderen naturwissenschaftlichen Disziplinen wird sich die traditionelle Disziplin "Biotechnologie" wandeln und an die Anforderungen pharmazeutischer Forschung und Entwicklung anpassen (Abb. 2).

Häufig findet unkorrekterweise eine Gleichsetzung von Biotechnologie und Gentechnologie statt. Grund hierfür ist meistens die biotechnologische Fermentation eines gentechnisch veränderten Wirkstoff-produzierenden Mikroorganismus. Doch sind die Methoden der Gentechnologie grundsätzlich nicht mit denen der Biotechnologie vergleichbar. So ist es bei gentechnischen Arbeiten von hohem Interesse, neue Gene in eine Zelle einzubringen, zu vervielfachen, auszutauschen oder zu entfernen. Für die Biotechnologie ist in erster Linie die Frage interessant, wie ein (eventuell gentechnisch veränderter) Organismus optimal kultiviert werden kann, sodass ein hoher Ertrag des gewünschten Produktes gewonnen wird.

Die Pharmazeutische Biotechnologie entwickelt sich schnell und wird künftig ohne Zweifel einen breiteren Raum in der Wirkstoffforschung und Praxis einnehmen, wenn an Gentherapie, neue diagnostische Antikörper und Impfstoffe gedacht wird. Der Apotheker als Arzneimittelfachmann muss daher genügend Kompetenz aufweisen, um diese neuen Arzneimittel nicht nur zu verstehen, sondern um auch seine Position in der klinischen Entwicklung und Anwendung biotechnologisch gewonnener Arzneimittel auszubauen.